Değerli hastalarımız,
Qalsody (Tofersen) konusunda yeni gelişmeleri sizlerle paylaşmak istiyorum.
Daha önce SOD1 mutasyonu taşıyan als hastalarımız için yurtdışından getirilebilecek ilaçlar listesine Qalsody ilacının eklenmesi ve SGK kapsamında temin edilmesi için Nöroloji uzmanı hocalarımız başvuru yapmıştı. Tarih itibariyle ilacın etkinliği kanıtlanmamıştır gerekçesiyle Türkiye İlaç Tıbbi Cihaz Kurumu, talepleri reddetmişti.
Yakın zamanda İsveç’te yapılan ENCALS toplantısında ilacın etkinliğini kanıtlayan çalışmalar sunuldu.
Sonuç olarak;
SOD 1 mutasyonu olan ALS hastaları için FDA, EMA onayı almış olan Qalsody (Tofersen) ilacı, 1 Temmuz 2024 itibariyle Avrupa’da Almanya, Fransa, İsveç, Hollanda, Belçika’da geri ödeme kapsamına alınmıştır.
Ne yazık ki Türkiye’de henüz geri ödeme kapsamına alınmadı. İlacı geliştiren Biogen firması henüz ruhsat başvurusunda bulunmadı. Bu süreci hızlandırmak için hastalar olarak talep etmeli ve sosyal medyada görünür olmalıyız.
Bu gelişme üzerine Nöroloji uzmanı hocalarımız yeni kanıtlarla Türkiye İlaç Tıbbi Cihaz kurumuna hastalar için Qalsody ilacının Türkiye’de temini ve SGK kapsamında ödenmesi için tekrar başvuru yaptı.
ALS-MNH Derneği olarak aynı gerekçe ile Türkiye İlaç Tıbbi Cihaz kurumu ve SGK kurumuna başvuru yaptık.
Change org kampanya linki aşağıdadır. Sadece imzalayalım ve paylaşalım. Herhangi bir ücret ödenmesi gerekmiyor. Dileyenler Change org çalışanlarını destekleyebilir. Zorunlu değildir.
DESTEĞİNİZ GEREKİYOR!
İmza ver; SOD1 Mutasyonlu ALS Hastaları Tedavi Olsun!
Bilgilerinize saygılarımla sunarım
Dr. Alper Kaya
ALS-MNH Derneği
Başkanı
Haberde söz edilen ilaç Qalsody (Tofersen) ilacıdır.
ALS hastalarının %2-5 kadarında görülen, SOD1 mutasyonu adı verilen, genetik geçiş gösteren Ailesel als hastalığında kullanılıyor. Genetik test sonucu SOD1 mutasyonu tesbit edilen hastalarda etkilidir.
İlaç, her ay Omurilik sıvısı içine veriliyor. Ömür boyu kullanmak gerekiyor.
Öte yandan ilacın aylık maliyeti 32bin € civarında.
Bu ilaç 1 Temmuz itibariyle Avrupa’da geri ödeme kapsamına alınmıştır.
Ne yazık ki Türkiye’de henüz Sgk kapsamında değildir.
ALS-MNH Derneği olarak gerekli başvurular yapıldı. Ancak resmi başvuru yapmak kuşkusuz fazla etkili olmamaktadır.
Genetik Test sonucu SOD1 mutasyonu tesbit edilmiş hastalarımız! Aşağıdaki formu doldurunuz
https://forms.gle/xJZqiG85yk3xtDg16
Bu ilacın ülkemizde SGK kapsamında ödenmesi için kamuoyu farkındalığı oluşturmak çok önemlidir. Hepimize bu anlamda görev düşüyor.
Aktif hak savunuculuğu için liderlik yapacak bireylere ihtiyacımız var.
Bilgilerinize sunarım.
Alper Kaya
Amyotrofik lateral skleroz (ALS) hastalığına ilişkin araştırmalarda çığır açan bir gelişme yaşandı. Umeå Üniversitesi’ndeki bilim insanları, ALS hastalığının özellikle agresif bir formuna sahip bir hastada hastalığın ilerlemesinin, yeni bir gen terapisinin kullanılmasıyla önemli ölçüde yavaşladığını bildirdi. İlaç tedavisini dört yıl boyunca kullandıktan sonra hasta hâlâ merdiven çıkabiliyor, sandalyesinden kalkabiliyor, iyi yemek yiyip konuşabiliyor, aktif ve sosyal açıdan doyurucu bir hayat yaşayabiliyor.
Önemli not: Sözkonusu ilaç FDA ve EMA (european medicine agency) onayı almıştır. Avrupa Birliği ülkelerinde henüz ilaç satışı yoktur. Yapılan çalışmalar EAP (erken erişim programı) kapsamında yapılmaktadır. Ülkemizde ilacın temini mümkün değildir. Eğer Sağlık Bakanlığı erken erişim programı konusunda bir girişimde bulunursa ilaca erişim yolu açılabilir. ALS-MNH Derneği yönetimi olarak gerekli yazışmalar yapılmıştır. Kamuoyu desteği önemlidir!
– Önemli bir keşif, hastalığa neden olan SOD1 proteininin seviyelerini önemli ölçüde azaltmanın ve aynı zamanda hastalığın daha fazla ilerlemesi üzerindeki net bir engelleyici etkinin ölçülmesinin artık mümkün olmasıdır. Hastaya 2020 baharının başlarında nöroloji servisinde teşhis koyduğumuzda hastanın prognozu en iyi ihtimalle 1,5-2 yıl hayatta kalma idi. Hasta beklentilerin çok çok ötesine geçti
Hasta, SOD1 genindeki bir mutasyonun neden olduğu, özellikle agresif bir ALS hastalığı formuna sahip olan güney İsveç’teki bir aileden geliyor. Bir akrabasına ALS teşhisi konduğunda hasta, Umeå Üniversitesi’ndeki ALS araştırma ekibine araştırma amacıyla bir kan örneği bıraktı ancak genetik testin sonuçlarını öğrenmemeyi tercih etti. Ancak hasta hastalık geninin taşıyıcısıydı ve dört yıl önce kas güçsüzlüğü yaşadıktan sonra hasta kendisinin de bu durumdan muzdarip olduğunu fark etti. Hasta hemen Kuzey İsveç Üniversite Hastanesi’ndeki sağlık ekibi tarafından müdahale edildi ve hastaya erken evre ALS hastalığı teşhisi konuldu.
Hasta, 2020 yazından bu yana, ilaç şirketi Biogen’in sponsorluğunda, motor nöronlarda SOD1 proteininin yanlış katlanmasına ve toplanmasına neden olan SOD1 mutasyonları olan hastalar için geliştirilen yeni bir gen terapisini değerlendiren faz 3 çalışmasına katılıyor. Hasta, her dört haftada bir Danimarka’nın Kopenhag kentindeki bir üniversite hastanesinde deneysel tedavi görüyor.
Biyobelirteç neredeyse yüzde 90 oranında azaldı
2020 yılında teşhis konduğunda, hastanın sinir hücrelerinin parçalanmasını gösteren bir biyobelirteç olan nörofilament L maddesinin seviyeleri çok yüksekti. Şimdi, dört yıl sonra, seviyeler neredeyse yüzde 90 oranında azaldı.
– Hastaya Nisan 2020’de Kuzey İsveç Üniversite Hastanesi’nde teşhis konulduğunda, nörofilament L düzeyinin litre başına 11.000 nanogram kadar yüksek olduğunu ölçtük; bu, bir ALS hastası için bile yüksek bir rakam. En son örnekte, yeni ilacın 50 enjeksiyonundan sonra seviye 1.200’den 1.290’a düştü; bu da hastalık göstergesinde önemli bir düşüş anlamına geliyor. Hastanın yaş grubundaki bir kişi için normal seviye 560’ın altındadır. Kandaki nörofilament seviyesi ise son hastane ziyaretinde normal seviyelere gerileyerek 12’ye kadar geriledi. Peter Andersen, normal seviyenin 13’ten az olduğunu söylüyor.
ALSFRSR ölçeği kullanılarak ölçülen hastanın fonksiyon düzeyi, sağlıklı bir bireye göre azalmıştır (48 puan), ancak son 18 ay boyunca neredeyse aynı seviyede, 35 ila 37 puan civarında kalmıştır; bu, hastanın fonksiyonelliğinin azaldığı anlamına gelir. düzeyi sağlıklı bir bireye göre yaklaşık yüzde 26 oranında azalır.
Hastanın sahip olduğu bu agresif tip ALS gen mutasyonuna sahip bir kişi genellikle her ay 1-1,5 puan kaybeder. Bu, tedavi olmasaydı hastalığın beklenen ilerlemesinin çok hızlı olacağı ve 6-12 ay içinde ciddi sakatlığa yol açacağı ve büyük olasılıkla hastanın 2021’de ölümüne yol açacağı anlamına geliyor.
İlham
Klinik Bilimler Bölümü’nde Peter Andersen ile birlikte çalışan nörolog ve araştırmacı Karin Forsberg, bu hastanın, hastalığın başlangıcından dört yıl sonra bile az çok engelsiz bir şekilde merdivenleri çıkabildiğini görmek bir bakıma mucize, diyor. SOD1 ve ALS’yi yirmi yılı aşkın süredir araştırıyor.
– İlaç tedavisini bu şekilde başarmak büyük bir başarı ve ilhamdır. Ancak bu hiçbir şekilde işin bittiği anlamına gelmez. Bu sadece başlangıç. Söz konusu ilacın tedavi edici bir tedavi teşkil etmediğini ancak hastalığın ilerlemesini frenleyebilecek gibi göründüğünü de unutmamak gerekir. ALS hastalarına yönelik farmasötik tedavilerin daha da geliştirilmesi konusunda bize büyük umut veriyor.
ALS hastalığının birçok türü vardır ve yalnızca yüzde 2 ila 6’sında SOD1 genindeki bir mutasyonun neden olduğu ALS hastalığı vardır. Birçoğunda hastalığın ailesel bir formu vardır, ancak sporadik ALS vakalarında da SOD1’deki mutasyonlar bulunmuştur.
– Bu ilacın diğer ALS hastalığı türleri üzerinde de benzer bir etkisinin olup olmadığı şu an için bilinmiyor. Peter Andersen, konuyla ilgili daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğunu söylüyor.
Hasta, 2020 yazında çalışmaya ilk katıldığında yapabildiği hemen hemen her şeyi hâlâ yapabiliyor; konuşması etkilenmiyor ve her şeyi kendisi yapmayı başarıyor, çimleri biçiyor, alışverişe çıkıyor ve kendi bakımıyla ilgileniyor. çocuklar. Mental olarak da kendini çok daha iyi hissediyor çünkü artık umutlu olmaya cesaret ediyor.
“Bu sadece başlangıç”
Hastanın katıldığı çalışma bu yaz sona eriyor. İlaç henüz İsveç’te mevcut değil, ancak Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylandı ve 23 Şubat 2024’te Avrupa İlaç Ajansı (EMA) ilacın SOD1 genine sahip hastalarda kullanılmasını önerdi. Avrupa Birliği içindeki mutasyonlar.
Ancak İsveç’teki Yeni Terapiler Konseyi, bölgesel sağlık hizmeti sağlayıcılarından Diş ve İlaç Yardımları Ajansı tarafından sağlık açısından ekonomik bir değerlendirme sağlanana kadar ilacı reçete etmemelerini istedi
– Bir sonraki adımımız bu ilacı alan hastalardan elde edilen sonuçları incelemek. Bazıları için işe yaradı, ancak hepsi aynı olumlu etkiyi görmedi. Bu bir dozaj sorunu olabilir veya tedavinin hangi hastalık aşamasında başlatıldığı olabilir. Belki süreci tamamen durdurmak için ek ilaçlara ihtiyaç vardır? Bunlar şimdi denememiz ve cevaplamamız gereken sorular. Karin Forsberg, bunun yalnızca başlangıç olduğunu söylüyor.
Tedavinin, hastanın sahip olduğu ALS hastalığının türüne göre verileceği ve büyük olasılıkla bir ilaç kombinasyonu gerektireceği bir gelecek hayal ediyor. Diğer ALS türlerine sahip hasta grupları için eşdeğer ilaçların geliştirilebilmesi için yeni ilaç hedefleri bulmak amacıyla hem İsveç’te hem de uluslararası alanda pek çok araştırma yapıldığını vurguluyor ve bunun gerçekleşeceğinden umutlu olduğunu vurguluyor.
– Hastadan toplanan numunelerde hastalık sürecinin devam ettiğini ancak hastanın vücudunun bunu telafi edebildiğini ölçebiliyoruz. Şimdi bile, hasta bu yeni gen terapisi ilacını almaya başladıktan dört yıl sonra. Peter Andersen, İsveç Etik İnceleme Otoritesi’nin bu çalışmalara katılımı onayladı ve birkaç yıl sonra, diğer katılımcı ülkelerdeki ALS doktorları gibi biz de tedavi edilen birçok hasta üzerinde açık bir klinik etki gördüğümüzü söylüyor.
– Bir sonraki adım, bu ilaçla tedavinin aktive ettiği görünen telafi edici mekanizmaları incelemek için İsveç Etik İnceleme Otoritesinden onay almak olacak. Burada, sinir sisteminin önceden bilinmeyen kısımlarının nasıl çalıştığına dair içgörü elde etme ve daha da iyi yeni ilaçlar geliştirme fırsatı doğabilir.
ALS hastası ve Peter Andersen’ın videosu
Klinik Bilimler Bölümü’nde baş nörolog ve profesör olan Peter Andersen, çalışma hakkında konuşuyor ve ALS hastasının Kuzey İsveç Üniversite Hastanesi’nde testler yaptığı görülüyor.
Daha fazlasını öğrenin ve ALS Research Umeå web sayfasında Peter Andersen ve Karin Forsberg ile yapılan röportajın daha uzun versiyonunu izleyin .
https://www.umu.se/en/research/groups/als-research3
Arkaplan bilgisi
ALS hastalığının pek çok türü vardır; bazılarına ailesel ALS adı verilen kalıtsal bir gen mutasyonu neden olur, ancak çoğu durumda nedeni bilinmemektedir.
Tüm ALS hastalarının yaklaşık yüzde 2 ila 6’sında aynı adı taşıyan proteini kodlayan SOD1 geninde kalıtsal bir mutasyon vardır. SOD1 proteini vücudun tüm hücrelerinde bulunur ve normal işlevi antioksidan olarak adlandırılan serbest radikalleri nötralize etmektir.
3. aşama VALOR çalışmasının farmasötik ilacı tofersen veya Qalsody’dir (Biogen). SOD1 enzimini kodlayan gen okunduğunda oluşan mRNA’nın parçalanmasına neden olan bir antisens oligonükleotiddir (ASO). Sonuç olarak yeni SOD1 proteininin sentezi azalır. Bu, ilacın SOD1 oluşumunu engellediği anlamına gelir
Tofersen yalnızca SOD1 gen mutasyonu olan hastalar üzerinde test edildi, başka herhangi bir ALS hastalığı türü olan hastalar üzerinde test edilmedi.
VALOR çalışmasının ilk altı ayında katılımcı hastalara tofersen veya plasebo verildi. Bundan sonra hastalar, herkese aktif ilacın, yani tofersen’in verildiği çalışmanın açık etiketli uzatmasına (OLE) devam etti. VALOR’un OLE kısmı yakında sona erecek. İsveçli hastaların da katıldığı daha önceki bir faz 2 çalışmada tofersen farklı dozajlarda (20, 40, 60 veya 100 miligram) verilmiş ve en yüksek dozun en iyi doz olduğu belirlenmiştir.
İlaç omurilik sıvısına enjeksiyon yoluyla uygulanıyor ve lomber ponksiyon yapılmasını gerektiriyor, bu da hastanın ilacı almasıyla bağlantılı olarak bazı küçük baş ağrılarına ve sırt ağrısına neden oluyor. Bunun dışında hasta çok az yan etki yaşadı ve tedaviye başladığından beri hastalığının daha stabil olduğunu düşünüyor.
İlaç çalışması birçok ülkede gerçekleştirildi ve İsveçli hastayla ilgili eşit derecede umut verici sonuçlar, diğerlerinin yanı sıra Almanya, Belçika, ABD ve Kanada’daki araştırmacılar tarafından da rapor edildi. Bu değerlendirmeler ilacı geliştiren ilaç firmasından bağımsız olarak yapılmıştır.
SOD1 ALS hastalığı olan hastalarda görülen ümit verici sonuçlar, SOD1 mutasyonunun sağlıklı taşıyıcılarında tofersen ile erken tedavinin değerlendirildiği ATLAS çalışmasına ilham kaynağı olmuştur. ATLAS çalışması 2021 yılında başladı ve halen devam ediyor.
30 Mayıs 2024
SOD1-ALS, Avrupa’da 1.000’den az kişiyi etkilediği tahmin edilen yıkıcı, tek tip ölümcül ve çok nadir görülen genetik bir ALS türüdür
QALSODY, Biogen’in AB’de onaylanan üçüncü nadir hastalık tedavisi olup, şirketin karşılanmamış ihtiyaçların yüksek olduğu hastalıkları ele alma konusundaki kararlılığını göstermektedir
QALSODY ile Biogen, ALS’de klinik deneme tasarımını optimize etmek için bir araç olarak nörofilamentin geliştirilmesine yardımcı oldu ve bu alanda daha fazla atılımı hızlandırma potansiyeli sunuyor
CAMBRIDGE, Mass., 30 Mayıs 2024 (GLOBE NEWSWIRE) — Biogen Inc. (Nasdaq: BIIB), Avrupa Komisyonu’nun (EC), süperoksit dismutaz 1 genindeki (SOD1-ALS) bir mutasyonla ilişkili amiyotrofik lateral sklerozlu (ALS) yetişkinlerin tedavisi için QALSODY® (tofersen) için istisnai koşullar altında pazarlama izni verdiğini ve yetim atamasını sürdürdüğünü duyurdu. QALSODY, motor nöron hastalığı (MND) olarak da bilinen ALS’nin genetik bir nedenini hedef alan Avrupa Birliği’nde onaylanan ilk tedavidir.
Biogen Nöromüsküler Geliştirme Birimi Başkanı Stephanie Fradette, “Avrupa Komisyonu’nun QALSODY’yi onaylaması, SOD1-ALS topluluğu için bu önemli yeni tedaviyi öne çıkarmak için son yirmi yıldır birlikte çalışan ALS topluluğunun – ALS ile yaşayan insanlar ve sevdikleri, bilim insanları, klinisyenler ve savunucular – sarsılmaz bağlılığının bir kanıtıdır” dedi. “QALSODY’yi bölge genelinde SOD1-ALS ile yaşayan insanlara mümkün olan en kısa sürede ulaştırmak için tıp camiası ve yerel yetkililerle birlikte çalışıyoruz.”
QALSODY için pazarlama izni, bir tedavinin fayda/risk değerlendirmesinin olumlu olarak belirlendiği, ancak hastalığın nadir olması nedeniyle normal kullanım koşullarında kapsamlı verilerin elde edilmesinin mümkün olmadığı durumlarda önerilen istisnai koşullar altında verilmiştir. Avrupa İlaç Ajansı (EMA), QALSODY’nin yetim tıbbi ürün olarak tanımlanmasının sürdürülmesini tavsiye etmiştir.
Belçika’daki Leuven Üniversite Hastanesi’nde Nöroloji Profesörü ve Nöromüsküler Referans Merkezi Direktörü olan Philip Van Damme, “QALSODY’nin onayı SOD1-ALStedavisinde bir paradigma değişikliğini temsil ediyor ve uzun süredir bir atılım bekleyen hastalara ve sevdiklerine umut veriyor” dedi. “Avrupa Nöroloji Akademisi, QALSODY’nin SOD1-ALShastaları için ilk basamak tedavi olarak sunulması gerektiğini kabul eden ALS için yeni tedavi kılavuzlarını onayladı.”
QALSODY’nin onayı, hedeflenen etki mekanizması, biyobelirteç ve klinik veriler dahil olmak üzere kanıtların bütününe dayanmaktadır. Randomize, çift kör, plasebo kontrollü Faz 3 VALOR çalışmasında (n=108), hastalar 24 hafta boyunca QALSODY 100 mg (n=72) veya plasebo (n=36) ile tedavi almak üzere 2:1 oranında randomize edilmiştir. Birincil etkinlik son noktası, ALS Fonksiyonel Derecelendirme Ölçeği-Gözden Geçirilmiş toplam skorunda başlangıçtan 28. Haftaya kadar olan değişimdi. Sonuçlar sayısal olarak tofersen lehinedir, ancak istatistiksel olarak anlamlı değildir (ITT popülasyonu: tofersen-plasebo düzeltilmiş ortalama fark [%95 CI]: 1.4 [-1.3, 4.1]). 28. haftada, aksonal hasar ve nörodejenerasyonun bir belirteci olan ortalama plazma nörofilament hafif zinciri (NfL), plasebo ile %12’lik bir artışa kıyasla tofersen ile tedavi edilen katılımcılarda (ITT) %55 oranında (başlangıca göre geometrik ortalama oran) azalmıştır (tofersen ile plasebo için geometrik ortalama oranlardaki fark: %60 (%95 GA: %51, %67)). QALSODY ile tedavi edilen katılımcılarda bildirilen çok yaygın advers reaksiyonlar (10 kişiden 1’inden fazlasını etkileyebilir) ağrı (sırt ağrısı, kollarda veya bacaklarda ağrı), yorgun hissetme, kas ve eklem ağrısı, ateş ve beyin ve omuriliği çevreleyen sıvıda meydana gelen protein ve/veya beyaz kan hücresi sayısında artış olmuştur.
“EUpALS olarak, Avrupa’daki SOD1-ALS hastalarının ALS’nin genetik bir nedenini hedef alan ilk tedavi olan QALSODY’ye erişebilecek olmalarından dolayı heyecan duyuyoruz. Bu, ALS’nin tedavi edilebilir bir hastalık olduğunu gösteren, ALS topluluğu için önemli bir kilometre taşıdır.” dedi Avrupa ALS ile Yaşayan Profesyoneller ve İnsanlar Örgütü (EUpALS) Başkanı Evy Reviers. “Avrupa ALS topluluğunun bir temsilcisi olarak, ALS’ye karşı ortak mücadelede yeni bir evrime girmekten heyecan duyuyorum. Biogen’e bu tıbbi başarıya yol açan uzun yıllara dayanan bilimsel ve klinik öncü çabaları için teşekkür ediyoruz.”
Biogen, uygun Avrupalı hastaların bu tedaviye erişimini sağlamak için tüm paydaşlarla yakın bir şekilde çalışmayı taahhüt etmektedir. Biogen erken erişim programı aracılığıyla, 18 AB ülkesinde SOD1-ALS’li yaklaşık 330 kişi QALSODY almıştır. QALSODY, Amerika Birleşik Devletleri’nde de kullanım için onaylanmıştır ve Biogen diğer bölgelerdeki düzenleyici makamlarla temas halindedir.
QALSODY® (tofersen) Hakkında
QALSODY® (tofersen), SOD1 protein üretimini azaltmak için SOD1 mRNA’ya bağlanmak üzere tasarlanmış bir antisens oligonükleotiddir (ASO). ABD Gıda ve İlaç Dairesi, süperoksit dismutaz 1 (SOD1) geninde mutasyon olan yetişkinlerde amiyotrofik lateral skleroz (ALS) tedavisi için QALSODY’ye hızlandırılmış onay vermiştir. Bu endikasyon, QALSODY ile tedavi edilen hastalarda gözlenen plazma nörofilament hafif zincirindeki (NfL) azalmaya dayalı olarak hızlandırılmış onay kapsamında onaylanmıştır. Bu endikasyon için onayın devamı, doğrulayıcı çalışma(lar)da klinik yararın doğrulanmasına bağlı olabilir.2 Avrupa Komisyonu QALSODY için istisnai koşullar altında pazarlama izni ve yetim ataması vermiştir.
Biogen, işbirliğine dayalı bir geliştirme ve lisans anlaşması kapsamında QALSODY’yi Ionis Pharmaceuticals, Inc. şirketinden lisanslamıştır. QALSODY, Ionis tarafından keşfedilmiştir.
Faz 3 VALOR çalışmasının devam eden açık etiket uzatmasına (OLE) ek olarak, QALSODY, SOD1 genetik mutasyonu ve hastalık aktivitesinin biyobelirteç kanıtı (yüksek plazma NfL) olan presemptomatik bireylerde başlatıldığında QALSODY’nin klinik başlangıcı geciktirip geciktiremeyeceğini değerlendirmek için Faz 3, randomize, plasebo kontrollü ATLAS çalışmasında incelenmektedir. ATLAS (NCT04856982) hakkında daha fazla ayrıntı clinicaltrials.gov adresinde bulunabilir.
Amyotrofik Lateral Skleroz ve SOD1-ALS Hakkında
Amyotrofik lateral skleroz (ALS), beyinde ve omurilikte istemli kas hareketini kontrol etmekten sorumlu motor nöronların kaybıyla sonuçlanan nadir, ilerleyici ve ölümcül bir nörodejeneratif hastalıktır. ALS’li kişiler kas zayıflığı ve atrofisi yaşarlar ve hareket etme, konuşma, yemek yeme ve nihayetinde nefes alma yeteneklerini giderek kaybettikçe bağımsızlıklarını yitirmelerine neden olur. ALS’li kişiler için ortalama yaşam süresi, semptomların başlangıcından itibaren üç ila beş yıldır.3
ALS’de birden fazla genin rolü olduğu düşünülmektedir. Genetik testler, bilinen bir aile öyküsü olmayan bireylerde bile, bir kişinin ALS hastalığının genetik bir mutasyonla ilişkili olup olmadığını belirlemeye yardımcı olur. SOD1 genindeki mutasyonlar, dünya çapında ALS hastası olan tahmini 168.000 kişinin yaklaşık %2’sinden sorumludur(SOD1-ALS).1 ALS hastalarının %15’inden fazlasının hastalığın genetik bir formuna sahip olduğu düşünülmektedir; 4 ancak bu kişilerin bilinen bir aile öyküsü olmayabilir.1
SOD1-ALS’li kişilerde, SOD1 genindeki mutasyonlar vücutlarının toksik yanlış katlanmış bir SOD1 proteini formu oluşturmasına neden olur. Bu toksik protein motor nöronların dejenere olmasına neden olarak ilerleyici kas güçsüzlüğü, işlev kaybı ve nihayetinde ölümle sonuçlanır.4
Biogen’in ALS’ye Sürekli Bağlılığı
On yılı aşkın bir süredir Biogen, hastalığın tüm formlarının daha iyi anlaşılmasını sağlamak için ALS araştırmalarını ilerletmeye kendini adamıştır. Şirket, 2013 yılında son aşamadaki bir ALS varlığını durdurma gibi zor bir karar almasına rağmen araştırmalara yatırım yapmaya ve öncülük etmeye devam etmiştir. Biogen, ihtiyacı olan hastalara potansiyel bir tedavi sunma olasılığını artırmak amacıyla, ALS’nin genetik ve diğer formlarına yönelik varlık portföyüne önemli öğrenimler uygulamıştır. Bu uygulamalı öğrenimler, tanımlanmış hasta popülasyonlarında genetik olarak doğrulanmış hedeflerin değerlendirilmesini, her hedef için en uygun yöntemin izlenmesini ve hassas klinik son noktaların kullanılmasını içermektedir. QALSODY’ye ek olarak şirket, geniş ALS popülasyonu için TDP43 patolojisini ele alma çabalarını da içeren sağlam bir keşif hattına sahiptir. TDP43 patolojisi ALS vakalarının %97’sinde görülmekte ve hastalığın ayırt edici özelliği olarak kabul edilmektedir.
Biogen Hakkında
1978 yılında kurulan Biogen, hastaların yaşamlarını dönüştürmek ve hissedarlarımız ve toplumlarımız için değer yaratmak amacıyla yeni ilaçlar sunmak için yenilikçi bilime öncülük eden lider bir biyoteknoloji şirketidir. İnsan biyolojisini derinlemesine anlıyor ve sınıfında ilk olan tedavileri veya üstün sonuçlar sağlayan terapileri geliştirmek için farklı yöntemlerden yararlanıyoruz. Yaklaşımımız, uzun vadeli büyüme sağlamak için yatırım getirisi ile dengelenmiş cesur riskler almaktır.
Biogen Güvenli Liman
Bu haber bülteni, QALSODY’nin potansiyel klinik etkileri; QALSODY’nin potansiyel faydaları, güvenliği ve etkinliği; QALSODY için klinik geliştirme programı; ALS’nin tanımlanması ve tedavisi; ALS tedavisi için araştırma ve geliştirme programımız; QALSODY de dahil olmak üzere ticari işimizin ve boru hattı programlarımızın potansiyeli ve ilaç geliştirme ve ticarileştirme ile ilgili riskler ve belirsizlikler gibi ileriye dönük ifadeler içermektedir. Bu ileriye dönük ifadelere “hedeflemek”, “öngörmek”, “inanmak”, “olabilir”, “tahmin etmek”, “beklemek”, “tahmin etmek”, “niyet etmek”, “olabilir”, “planlamak”, “potansiyel”, “mümkün”, “olacak”, “olur” ve benzer anlamdaki diğer kelimeler ve terimler gibi kelimeler eşlik edebilir. İlaç geliştirme ve ticarileştirme yüksek derecede risk içerir ve sadece az sayıda araştırma ve geliştirme programı bir ürünün ticarileştirilmesiyle sonuçlanır. Erken aşama klinik çalışmalarda elde edilen sonuçlar, daha sonraki aşamalardan veya daha büyük ölçekli klinik çalışmalardan elde edilen tam sonuçların veya sonuçların göstergesi olmayabilir ve ruhsat onayını garanti etmez. İleriye dönük beyanlarımıza gereğinden fazla güvenmemelisiniz.
Bu beyanlar, QALSODY’nin geliştirilmesi ve potansiyel ticarileştirilmesindeki başarının belirsizliği; klinik çalışmalarımıza tam olarak kaydolmama veya kayıtların beklenenden daha uzun sürmesi riski; klinik çalışmalarımız sırasında elde edilen ek veriler, analizler veya sonuçlardan beklenmedik endişelerin ortaya çıkması dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere, gerçek sonuçların bu beyanlarda yansıtılanlardan önemli ölçüde farklı olmasına neden olabilecek riskler ve belirsizlikler içermektedir; düzenleyici makamların ek bilgi veya daha fazla çalışma talep etmesi veya QALSODY de dahil olmak üzere ilaç adaylarımızın onaylanmaması veya reddedilmesi ya da onaylanmasının gecikmesi; advers güvenlik olaylarının meydana gelmesi; beklenmedik engeller, maliyetler veya gecikme riskleri; verilerimizi, fikri mülkiyet haklarımızı ve diğer mülkiyet haklarımızı koruyamama ve uygulayamama ve fikri mülkiyet talepleri ve itirazlarına ilişkin belirsizlikler; ürün sorumluluğu talepleri; faaliyet sonuçları ve mali durum. Yukarıda belirtilenler, gerçek sonuçların herhangi bir ileriye dönük beyandaki beklentilerimizden farklı olmasına neden olabilecek faktörlerin hepsini değil ancak çoğunu ortaya koymaktadır. Yatırımcılar bu uyarı beyanının yanı sıra en son yıllık veya üç aylık raporumuzda ve ABD Menkul Kıymetler ve Borsa Komisyonu’na sunduğumuz diğer raporlarda belirtilen risk faktörlerini de dikkate almalıdır. Bu ifadeler yalnızca bu haber bülteninin tarihi itibariyle geçerlidir.
İleriye dönük beyanları kamuya açık olarak güncelleme yükümlülüğümüz bulunmamaktadır.
Referanslar:
Brown CA, Lally C, Kupelian V, Flanders WD. Amyotrofik Lateral Skleroz ve SOD1 ve C9orf72 Genetik Varyantlarının Tahmini Prevalansı ve İnsidansı. Nöroepidemiyoloji. 2021;55(5):342-353. doi: 10.1159/000516752. Epub 2021 Temmuz 9.
QALSODY Reçeteleme Bilgileri, Cambridge, MA: Biogen.
Ulusal Nörolojik Bozukluklar ve İnme Enstitüsü. Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS). Şu adresten erişilebilir: https://www.ninds.nih.gov/health-information/disorders/amyotrophic-lateral-sclerosis-als. Erişim tarihi: Nisan 2024.
Akcimen F, Lopez ER, Landers JE, ve ark. Amyotrofik lateral skleroz: genetik keşiflerin tedavilere dönüştürülmesi. Nat Rev Genet. 2023. https://doi.org/10.1038/s41576-023-00592-y
Kaynak: Biogen
https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-receives-european-commission-approval-qalsodyr-tofersen
Mevcut Durum 17 Nisan 2024
25 Nisan 2023 tarihinde FDA, hızlandırılmış onay yolu kapsamında SOD1-ALStedavisi için tofersen’i onaylamıştır.
Tofersen ilacı Biogen firması tarafından Qalsody olarak lisanslanmıştır.
SOD1 mutasyonu olan genetik ALS hastaları için geliştirilmiş bir gen tedavisidir.
Şu anda sadece Amerika’da, bazı ALS merkezlerinde Amerikan vatandaşı olan ve sağlık sigortasına sahip ALS hastaları için copay (katkı payı/ ortak ödemeli) olarak Ulusal sağlık sisteminde ödenmektedir.
Avrupa’da Avrupa İlaç Ajansı (EMA) onayı beklenmektedir. EMA alt komisyonu pazarlama izni verilmesine olumlu görüş bildirmiştir.
Avrupa’da henüz satışı yoktur.
Türkiye’de Sağlık Bakanlığı ve İlaç Ecza Kurumu henüz ilacın Türkiye’de kullanımını ve SGK kapsamında ödenmesini onaylamamıştır.
Tofersen nedir?
Tofersen, BIIB067 olarak da bilinen, süperoksit dismutaz 1(SOD1) genindeki bir mutasyonla ilişkili ALS’yi tedavi etmek için geliştirilmiş bir araştırma ilacıdır.
SOD1 mutasyonu nedir?
SOD1 genindeki mutasyonlar, ailesel ALS’nin ikinci en yaygın nedenidir ve vakaların yaklaşık %10-20’sinde ve sporadik ALS vakalarının %1-2’sinde bulunur. SOD1 geni, hücrelerin SOD1 olarak da adlandırılan bir protein üretmek için ihtiyaç duydukları talimatları içerir. Sağlıklı SOD1 proteinleri, normal hücre süreçleri sırasında üretilen toksik yan ürünlerin parçalanmasına yardımcı olur. Bu yan ürünlerin hücrelere zarar vermemesi için düzenli olarak parçalanması gerekir.
SOD1 genindeki mutasyonların, ALS gelişimi ve ilerlemesinde rol oynayan hücre türleri olan motor nöronlar ve astrositler içinde proteinin yanlış katlanmasına ve kümelenmesine (agregat) neden olduğu düşünülmektedir. Bu kümelenmeler (agregatlar) sağlıklı hücre işlevlerine müdahale edebilir veya diğer gerekli proteinlerin yanlış katlanmasına ve işlevlerini kaybetmesine neden olarak sinir sistemine zarar verebilir ve ALS gelişimine yol açabilir.
Tofersen etki mekanizması nasıl çalışır?
Tofersen, belirli RNA moleküllerine bağlanmak üzere tasarlanmış küçük bir DNA harf dizisi (bazlar veya nükleotidler olarak adlandırılır) olan bir antisens oligonükleotiddir (ASO). Tofersen, toksik SOD1 proteinlerinin yapılmasını durdurmak için mutasyona uğramış SOD1 genlerinden üretilen RNA’yı spesifik olarak hedeflemek üzere geliştirilmiştir.
Tofersen’in güvenliği ve etkinliği hakkında ne biliyoruz?
50 kişilik bir grubu içeren bir faz 1/2 klinik çalışma, tofersen ile tedavinin genel olarak güvenli olduğunu ve serebral spinal sıvıda SOD1 proteini seviyelerini düşürdüğünü göstermiştir.
Tofersen’in güvenliği ve potansiyel etkinliği hakkında daha fazla bilgi edinmek için araştırmacılar daha sonra VALOR deneyi olarak bilinen veSOD1genindeki mutasyonların neden olduğu ALS’li 108 yetişkini içeren daha büyük bir faz 3 klinik çalışma başlattılar. Bu sonuçların 28 haftalık tedavinin etkilerini değerlendiren ilk okuması, Tofersen’in Revize Amiyotrofik Lateral Skleroz Fonksiyonel Değerlendirme Ölçeği (ALSFRS-R) ile ölçülen hastalık ilerleme hızını yavaşlatan birincil son noktasını karşılamadığını, ancak istatistiksel olarak anlamlı olmayan faydaya yönelik bazı eğilimler olduğunu göstermiştir.
Tofersen’in serebral spinal sıvıdaki SOD1 proteini seviyelerini, katılımcılar tedaviyi almaya başladıktan sekiz hafta sonra %35 oranında azalttığı gösterilmiştir. Tofersen, 12-16 haftaya kadar, nöron hasarı ve nörodejenerasyonun bir biyobelirteci olan NfL’nin kan dolaşımı seviyelerini %50 oranında azaltmıştır. Bu biyobelirteç değişiklikleri daha sonra fonksiyonel ölçek ölçümlerine de yansımıştır. VALOR çalışmasından ve açık etiketli uzatmadan elde edilen 12 aylık verileri kullanan bir takip çalışması, Tofersen’in daha erken başlatılmasının klinik ve solunum fonksiyonu, güç ve yaşam kalitesindeki düşüşü yavaşlattığını göstermiştir.
Biogen şu anda tofersen’i ATLAS Denemesi olarak bilinen ayrı bir faz 3 çalışmasında test etmektedir. Bu çalışma VALOR çalışmasından farklıdır çünkü spesifik SOD1 gen mutasyonlarına sahip ancak ALS belirtisi veya semptomu olmayan yaklaşık 150 katılımcıyı içermektedir. Araştırmacılar, Tofersen’in ALS belirti veya semptomlarının başlangıcını geciktirip geciktiremeyeceğini ve/veya belirti veya semptomlar ortaya çıktıktan sonra işlevdeki düşüşleri yavaşlatıp yavaşlatamayacağını belirlemeye çalışmaktadır. Bu çalışmanın 2027 yılında tamamlanması öngörülmektedir.
QALSODY Tedavisi Nasıl Uygulanıyor?
Tofersen lomber ponksiyon yoluyla uygulanır. Bir doktor beldeki omuriliğin etrafındaki boşluğa ince bir iğne sokar ve ilacı enjekte eder. VALOR çalışması sırasında, katılımcılar üç yükleme dozundan oluşan bir seri almış ve ardından aylık intratekal tofersen enjeksiyonları yapılmıştır.
İlk QALSODY dozları yükleme dozları olarak uygulanır. Bunlar, vücutta QALSODY seviyelerini oluşturmak için 14 gün arayla verilir. Bu seviye daha sonra daha aralıklı (28 gün arayla) idame dozları ile korunur.
23 Şubat 2024
EMA, kasların zayıflamasına neden olan ve felce yol açan nadir ve genellikle ölümcül bir hastalık olan amiyotrofik lateral sklerozlu (ALS) yetişkin hastaların tedavisi için yeni bir tedaviye Avrupa Birliği’nde pazarlama izni verilmesini tavsiye etti. Qalsody (tofersen), süperoksit dismutaz 1 (SOD1) geninde mutasyon olan ALS’li yetişkinlerin tedavisinde endikedir.
Amiyotrofik lateral skleroz (ALS) hastalarında, beyinde ve omurilikte istemli hareketleri kontrol eden sinir hücreleri giderek bozulur ve kas fonksiyonlarında giderek artan kayıplara ve solunum kasları da dahil olmak üzere istemli kaslarda felce neden olarak sonuçta solunum yetmezliğine yol açar. ALS yıkıcı bir hastalıktır. ALS’de ortalama hayatta kalma süresi iki ila beş yıldır.
ALS’nin kesin nedenleri bilinmemekle birlikte genetik ve çevresel faktörleri içerdiğine inanılmaktadır. ALS ile yaşayan insanların yaklaşık %2’sinde durum, sinir hücrelerinin ölmesine neden olan kusurlu SOD1 enzimlerinin üretimine yol açan genetik bir mutasyondan (değişiklik) kaynaklanmaktadır.
Şu anda ALS için AB’de ruhsatlı tek bir tedavi (riluzol) bulunmaktadır. Hastalara hastalığın semptomlarını hafifletmek için fiziksel, mesleki veya konuşma terapisi ve solunum desteği gibi destekleyici tedaviler sunulmaktadır. Kas fonksiyonunu koruyan ve ALS hastalarının ömrünü uzatan etkili tedaviler için karşılanmamış büyük bir tıbbi ihtiyaç vardır.
Qalsody, SOD1 proteininin üretimini azaltmak için SOD1 geninin mRNA’sına bağlanan bir antisens oligonükleotiddir. Bu ilacın, kusurlu SOD1 proteini miktarını azaltarak ALS semptomlarını iyileştirmesi beklenmektedir.
EMA’nın beşeri ilaçlar komitesi(CHMP) tarafından verilen görüş, ilacın hedeflenen çalışma şekli, SOD1 hayvan modelinde gözlemlenen etkiler, biyobelirteçler ve klinik veriler dahil olmak üzere kanıtların bütününe dayanmaktadır.
Klinik veriler, ALS’ye atfedilebilen güçsüzlüğü olan ve merkezi bir laboratuvar tarafından onaylanan bir SOD-1 gen mutasyonu olan 23 ila 78 yaş arasındaki 108 hastada 28 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmadan elde edilmiştir. Çalışma, 108 hastayı 24 hafta boyunca Qalsody veya plasebo ile intratekal olarak (spinal enjeksiyon yoluyla) tedavi almak üzere 2:1 oranında rastgele atamıştır. Plazma nörofilament hafif zinciri (NfL) çalışma sırasında aksonların (sinir hücrelerine bağlı olan ve hücreden uzağa sinyal gönderen iplik benzeri yapılar) hasar ve bozulmasının bir belirteci olarak ölçülmüştür. Plasebo grubuna kıyasla Qalsody alan hastalarda plazma NfL konsantrasyonlarında yaklaşık %60 azalma gözlenmiştir, bu da nöronal hasarın azaldığını göstermektedir. Ayrıca, ‘ALS Functional Ratings Scale-Revised’ (ALSFRS-R)1 olarak bilinen standart derecelendirme ölçeği ile ölçüldüğü üzere, Qalsody alan hastaların fiziksel yeteneklerinde plasebo alan çalışma katılımcılarına kıyasla sayısal bir iyileşme kaydedilmiştir.
CHMP, başvuru sahibinden Qalsody’nin uzun vadeli etkinliğini ve güvenliğini daha iyi tanımlamak için açık etiketli uzun vadeli bir uzatma çalışması, iki hastalık kayıt defteri ile işbirliği ve gözlemsel kayıt defteri tabanlı bir çalışma temelinde ruhsatlandırma sonrası veri sunmasını talep etmiştir. Buna ek olarak, tofersen kullanımının presemptomatik SOD1-ALS hastalarında klinik olarak ortaya çıkan ALS’nin ortaya çıkmasını geciktirip geciktiremeyeceği veya hatta önleyip önleyemeyeceği araştırılacaktır.
En sık bildirilen yan etkiler ağrı, yorgunluk, pireksi (ateş), artralji (eklem ağrısı), miyalji (kas ağrısı) ve serebrospinal (beyin ve omurilik) sıvısında beyaz kan hücreleri ve protein seviyelerinde artış olmuştur.
CHMP, hastaların ihtiyaçlarının ve bakış açılarının düzenleyici karar verme sürecinde dikkate alınmasını sağlamak için Qalsody’nin fayda ve risklerinin değerlendirilmesi sırasında hasta temsilcilerine danışmıştır.
CHMP tarafından yapılan tavsiye, istisnai koşullar altında bir pazarlama izni içindir. Bu ruhsatlandırma yolu, hastaların normal kullanım koşulları altında kapsamlı verilerin elde edilemediği ilaçlara erişimine izin verir, çünkü ya hastalığa sahip çok az sayıda hasta vardır, ilacın etkililiği ve güvenliliği hakkında tam bilgi toplamak etik olmayacaktır ya da bilimsel bilgide boşluklar vardır. Bu ilaçlar özel ruhsatlandırma sonrası yükümlülüklere ve izlemeye tabidir.
CHMP tarafından kabul edilen görüş, Qalsody’nin hasta erişimine giden yolda bir ara adımdır. CHMP görüşü şimdi AB çapında ruhsatlandırma kararının alınması için Avrupa Komisyonu’na gönderilecektir. Ruhsat verildikten sonra, fiyat ve geri ödeme ile ilgili kararlar, bu ilacın o ülkenin ulusal sağlık sistemi bağlamındaki potansiyel rolü veya kullanımı dikkate alınarak her Üye Devlet düzeyinde alınacaktır.
Notlar:
https://www.ema.europa.eu/en/news/new-treatment-rare-motor-neurone-disease-recommended-approval
Karar, ABD’de ALS hastalığının tedavisi için ilk koşullu onaydır
ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), SOD1 genindeki mutasyonlarla ilişkili amiyotrofik lateral sklerozun (ALS) tedavisi için Biogen’in Qalsody olarak adlandırılan ilacına koşullu onay verdi. İlaç daha önce Tofersen (BIIB067) olarak biliniyordu.
Ülkede ALS için ilk koşullu onayı gösteren karar, düzenleyici kurumun hızlandırılmış onay yolu kapsamında inceleme başvurusunu kabul etmesinden yaklaşık sekiz ay sonra geldi. Bu yol, FDA’nın, olası bir faydayı düşündüren erken klinik araştırma verilerine dayalı olarak ilaçlara koşullu pazarlama yetkisi vermesine olanak tanıyor.
Qalsody’nin raporu Faz 1/2/3 VALOR klinik çalışmasından (NCT02623699) ve onun açık etiketli uzatma çalışmasından (NCT03070119) alınan biyobelirteç verilerine dayanıyordu. Bu veriler, tedavinin, sinir hücresi hasarının bir belirteci olan nörofilament hafif zincirin (NfL) kan seviyelerinde belirgin düşüşlere yol açtığını gösterdi.
Avrupa’daki düzenleyiciler şimdi AB ülkeleri için Qalsody başvurusunu değerlendiriyor
Geçen ay FDA’nın Periferik ve Merkezi Sinir Sistemi İlaçları Danışma Komitesi üyeleri, mevcut verilerin Qalsody’nin SOD1-ALS’li kişilerde etkili olduğuna dair önemli kanıtlar sağlayıp sağlamadığı konusunda karışık görüşlere sahipti.
Bununla birlikte, uzmanlar oybirliğiyle NfL(nörofilament) seviyelerinde azalma görülmesini, ilacın etkinliğinin iyi bir belirteci olarak kabul ettiler. Bu kanıt, muhtemelen erken onayı destekledi.
FDA duyurusuna göre tedavi, önerilen 100 mg dozda onaylanmıştır. 15 mL çözelti içeren ilaç, intratekal enjeksiyon adı verilen spinal kanala (beyin omurilik sıvısına) bir enjeksiyon yoluyla verilir. İlk üç doz iki hafta arayla verilir ve ardından idame dozları aylık olarak uygulanır.
Qalsody’nin liste fiyatı ve ne kadar zamanda satışa sunulacağı hakkında henüz bir bilgi yok.
İlaç onayı için benzer bir başvuru Avrupa İlaç Ajansı tarafından incelenmektedir.
Biogen, bu arada tedavinin 34 ülkede erken erişim programları (EAP) aracılığıyla sunulduğunu söyledi.
SOD1 genindeki mutasyonlar, ailesel ALS’li kişilerin %20’sinde ve sporadik ALS vakalarının %2 kadarında bulunur. Bu tür mutasyonlar, SOD1 proteininin sinir hücrelerine zarar veren hücre içi kümelenmeleri oluşturan toksik bir formuyla sonuçlanır.
Tofersen (Qalsody) nedir?
Tofersen, ALS’ye neden olduğu bilinen SOD1 olarak bilinen spesifik bir genetik mutasyonu hedefleyen bir antisens oligonükleotittir (ASO).
İntratekal enjeksiyon yoluyla uygulanan Qalsody, SOD1 düzeylerini düşürmek ve sinir hücresi işlevini korumak için tasarlanmıştır. Bunu, protein üretimini yönlendiren DNA’dan türetilen bir ara molekül olan SOD1’in haberci RNA’sının (mRNA) bozulmasını hedefleyerek yapar.
Tedavi, hücrelerde üretilen SOD1 protein miktarını azaltarak hastalığın ilerlemesini yavaşlatma ve hayatta kalma süresini uzatma potansiyeline sahiptir.
(Nfl) Nörofilament hafif zincir nedir?
Nörodejeneratif hastalıklarda, özellikle ALS hastalığında hastalığın potansiyel bir belirtecidir. Beyin omurilik sıvısında ve kanda sinir hücrelerinin yıkımını gösterir.
Qalsody’nin ABD’deki onayı, sağlıklı gönüllülerde yürütülen Faz 1 çalışmasından (NCT03764488) elde edilen verilere ve ayrıca VALOR çalışmasından ve onun ALS hastalarında açık etiketli uzatma çalışmasından elde edilen bulgulara dayanıyordu.
VALOR’un Faz 1/2 bölümü, artan tekli ve çoklu dozlarda verilen Qalsody’nin genel olarak iyi tolere edildiğini ve beyin ve omuriliği çevreleyen sıvı olan beyin omurilik sıvısındaki SOD1 ve NfL düzeylerini düşürebildiğini buldu.
Yapılan analizler sonucu ayrıca, tedavinin ALS ilerlemesini yavaşlatabileceğini öne sürülüyor. Şu anda onaylanmış 100 mg doz verilen hastalarda, plasebo alanlara kıyasla 12 hafta boyunca fonksiyonel işlev, akciğer fonksiyonu ve kas gücünde daha yavaş düşüşler yaşandı. Faydalar özellikle hızla ilerleyen hastalığı olan hastalarda belirgindi.
Qalsody ile ilgili ek çalışmalar zaten devam ediyor
VALOR’un Faz 3 bölümü, ilacın faydalarını daha geniş bir hasta grubunda doğrulamak için tasarlandı. Altı ay boyunca 100 mg Qalsody veya bir plasebodan oluşan sekiz intratekal enjeksiyon uygulaması için rastgele atanan 108 katılımcı çalışmaya kaydedildi.
Ana amaç, 28 hafta veya yaklaşık yedi ay sonra hızla ilerleyen ALS’si olan 60 katılımcı arasında Revize Edilmiş ALS İşlevsel Derecelendirme Ölçeği (ALSFRS-R) ile ölçülen işlevsel yetersizlikteki değişiklikleri değerlendirmekti.
Bu amaç karşılanmasa da araştırmacılar akciğer fonksiyonunda ve kas gücünün azalmasında daha yavaş bir gidişata yönelik bazı eğilimler gördüler. Ayrıca, Qalsody verilen hastaların SOD1 ve beyin omurilik sıvısında NfL seviyelerinde belirgin düşüşler görüldü.
VALOR’un 3. aşama bölümünü tamamladıktan sonra toplam 95 katılımcı, hepsinin yedi yıla kadar Qalsody aldığı açık etiketli bir uzatma çalışmasına katılmayı seçti. Bu çalışmanın Haziran 2024’te sonuçlanması bekleniyor.
Faz 3 denemesini ve uzatma çalışmasını kapsayan bir yıllık veriler, tedavinin ALS ilerlemesinde önemli ve klinik olarak anlamlı bir yavaşlama ile sonuçlandığını gösterdi.
Başlangıçta plasebo verilen ve ardından uzatma çalışmasında Qalsody’ye geçen hastalarla karşılaştırıldığında, bir yıl boyunca her zaman Qalsody kullananların ALSFRS-R puanlarında daha az bir düşüş yaşadı.
Akciğer fonksiyonu ve kas kuvveti ölçümlerinde de bu gruplar arasında önemli farklılıklar gözlendi. Erken başlangıç grubu ayrıca hayatta kalma ve ölüme kadar geçen süre veya kalıcı ventilasyona geçme süresinde önemli uzama yaşadı.
Ek analizler, tedavinin ilk dört ayında kan NfL seviyelerindeki düşüşlerin, 6.5 aya kadar ALSFRS-R skorlarında daha yavaş düşüşler öngördüğünü gösterdi. Bu tür erken düşüşler, diğer işlev ve hastalık şiddeti ölçütlerinde daha yavaş düşüşlerle de bağlantılıydı.
Bulgular, FDA danışma komitesinin oybirliğiyle kan NfL düzeylerindeki azalmasını, Qalsody’nin ALS hastalarındaki etkinliğinin iyi bir göstergesi olarak kabul etmesine yol açtı.
ATLAS (NCT04856982) olarak adlandırılan devam eden bir Faz 3 denemesi, hızla ilerleyen ALS ile ilişkili SOD1 mutasyonları olan kişilerde Qalsody’nin klinik faydasını şimdi değerlendiriyor. Bu katılımcılar henüz hastalığa ait semptomları göstermeyen (asemptomatik), ancak yüksek NfL seviyeleri ile tanımlanan nöronal hasar belirtileri göstermektedir.
Toplam 150 yetişkinin dünya çapında yaklaşık 30 merkeze kaydolması bekleniyor. Onaylanan programa göre Qalsody (100 mg) veya plasebo almak üzere rastgele atanacaklar. İlk ay boyunca üç intratekal enjeksiyon, ardından iki yıla kadar aylık enjeksiyonlar devam edecek.
Ana hedef, tedavinin hastaların ALS semptomları geliştirmesini önleyip önleyemeyeceğini belirlemektir. En önemli verilerin 2026’da olması bekleniyor.
Türkiye’de durum nedir?
Türkiye’de yaklaşık olarak 200 civarında SOD1 gen mutasyonu taşıyan Ailesel ALS hastası olduğu tahmin edilmektedir.
Koşullu onay verilmiş ilaçlara satış ve pazarlama izni verilmektedir. Ancak şu anda ilacın fiyatı hakkında bir bilgi yoktur.
Koşullu onay verilmiş ilaçların, tedavi sırasında ve sonrasında takip edilmesi ve ilacın etkinliği, yan etkileri, biyobelirteç ölçümü (Nfl), ALSFRS-R takibi gibi koşulların yerine getirmesi gerekmektedir.
Tofersen’i geliştiren ilaç şirketi Biogen, SOD1 ALS ile yaşayan insanların klinik bir deneyde bulunmadan ve onaylanmadan önce Tofersen’e erişmesine izin vermek için bir Erken Erişim Programı (EAP) oluşturdu. Bu süreç karmaşık olabilir ve bir nöroloğun tedavi programındayer alması için Biogen ile onay sürecinden geçmesi gerekir.
İlaç, Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından da incelenme aşamasındadır.
Dünyada yeni bir tedavinin yasal olarak onaylanması, Türkiye’de otomatik olarak ilacın eczanelerde mevcut olacağı anlamına gelmez. Tedavinin Türkiye’de ve SGK kapsamında mevcut olup olmayacağını belirlemek için Türkiye İlaç tıbbi cihaz ve eczacılık kurumu tarafından değerlendirilmesi gerekir. Sağlık bakanlığı uzmanları yeni bir tedavinin uygun maliyetli olup olmadığı konusunda tavsiyelerde bulunur. Değerlendirmeleri sırasında klinik çalışmalardan elde edilen kanıtları gözden geçirirler, tedavinin sağlayacağı yararları ve yaşam kalitesini değerlendirirler ve bunları tedavinin maliyetiyle karşılaştırırlar. Ayrıca, bu kararı vermelerine yardımcı olmak için uzmanlardan ve hastalıktan etkilenenlerden de görüş alırlar. Şu anda bildiğimiz kadarıyla FDA, SOD1 mutasyonlu ALS hastaları için bir ilaca, koşullu olarak hızlı onay verdi.
Tofersen, ancak hem düzenleyicilerden hem de Türkiye İlaç Tıbbi Cihaz ve Eczacılık Kurumu olumlu kararlar aldıktan sonra Türkiye’de sağlık sisteminde kullanılabilir hale gelecektir.
SOD1 gen mutasyonum olup olmadığını nasıl öğrenebilirim?
Tofersen, SOD1 geninde hata olan ALS ile yaşayan kişiler için özel olarak tasarlanmıştır. Bir kişinin bu hataya sahip olup olmadığını anlamak için genetik test yapılabilir.
Genetik bir test yaptırmak için Nöroloji uzmanınızla konuşun. Genetik test yaptırmanın kişisel bir karar olduğunu ve birey ve aile için olası sonuçların uygun genetik danışmanlıkla birlikte dikkatle değerlendirilmesi gerektiğini kabul etmek önemlidir.
Nöroloji uzmanı gerekli gördüğü takdirde SOD1 testi Sgk kapsamında ödenmektedir.
Tofersen’i test eden bir klinik deneye katılabilir miyim?
Şu anda belirli SOD1 gen mutasyonlarına sahip olan ancak ALS semptomları göstermeyen ve semptom öncesi olarak kabul edilen kişiler inceliyor.
VALOR’dan elde edilen deneme verileri, potansiyel bir terapi ne kadar erken verilirse, tedavinin o kadar faydalı olabileceğini gösteriyor. Bu Faz 3 denemesi, Tofersen ile tedaviye başlamak için en uygun zamanlamayı belirlemeye çalışıyor. Semptom (hastalık belirtileri) öncesi tedavinin semptomların başlamasını geciktirip geciktiremeyeceğini ve semptomlar geliştiğinde hastalığın ilerlemesini yavaşlatıp yavaşlatamayacağını araştırmayı amaçlıyor.
Türkiye’de bu çalışmayı Akdeniz Üniversitesi Nöroloji kliniğinde Prof Dr Hilmi Uysal yönetmektedir. (PremodiALS)
Kaynaklar
- https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04856982
- https://alsnewstoday.com/news/fda-expected-decide-tofersen-approval-sod1-als-january/
- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02623699
- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03070119
- https://alsnewstoday.com/news/early-tofersen-treatment-may-slow-sod1-progression-valor-study/
- https://alsnewstoday.com/news/panel-favors-tofersen-biomarker-data-mixed-on-efficacy-sod1-als/
- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04856982#contactlocation
- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03764488?term=BIIB067&draw=2&rank=1
- https://als.org.tr/premodials-projemiz-basladi/
- https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-treatment-amyotrophic-lateral-sclerosis-associated-mutation-sod1-gene
Konu ile ilgili bilgiler ulaştıkça hastalarımıza duyurmaya devam edeceğiz.
Ülkemizde kullanılabilmesi için ALS-MNH Derneği yarından itibaren gerekli bilgilendirme ve başvuruları yapacaktır.
Hayırlı olsun.
ALS-MNH DERNEĞİ
SOD1 ALS için Antisens Oligonükleotid Tofersen Denemesi
New England Tıp Dergisi, ALS’nin Nadir, Genetik Formunda Faydalar Gösteren Önemli Tofersen Verilerini Yayınladı
21 Eylül 2022 • INVESTOR RELATIONS
- Yayının içeriğinde VALOR SOD1-ALS adlı 3 faz denemesi ve onun uzun vadeli verilerin önemini vurgulayan açık etiketli uzatma çalışması bulunmaktadır.
- 12 aylık veriler, SOD1-ALS teşhisi konan kişilerde Tofersen’in daha erken başlanmasının, kritik işlev ve güç ölçümlerinde düşüşü yavaşlattığını gösteriyor
- Sonuçlar, SOD1-ALS’nin biyolojisi ve ALS klinik deneylerinin tasarımı ile ilgili önemli deneyimler sunmakta.
CAMBRIDGE, Mass., 21 Eylül 2022 (GLOBE NEWSWIRE) — Biogen Inc. (Nasdaq: BIIB) bugün Faz 3 VALOR çalışmasının ve onun süperoksit dismutaz 1 (SOD1) amyotrofik lateral sklerozun (ALS) tedavisi için tofersen’i değerlendiren açık etiketli uzatması olan (OLE) çalışmasının birleşik analizinin ayrıntılı sonuçlarını haftalık tıp dergisi The New England Journal of Medicine (NEJM) de yayınladığını duyurdu. Şu anda SOD1-ALS için belirlenmiş bir tedavi yoktur.
VALOR’un baş araştırmacısı ve St. Louis Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde ALS Merkezi Yardımcı Direktörü Timothy Miller, M.D., Ph.D. yaptığı açıklamada “Bu verilerden üç önemli nokta görüyorum. Birincisi, tofersen, beklendiği gibi, açıkça SOD1 proteininin düşmesine yol açmaktadır. İkincisi, nörofilament seviyelerinde önemli bir düşüş var ki ben bunu altta yatan hastalık sürecini potansiyel olarak yavaşlattığı şeklinde yorumluyorum. Üçüncüsü, açık etiketli uzatmalar ile daha uzun zamanlı gözlemlerin yapılmasında anlamlı bir klinik fayda olduğu görülmektedir,” dedi ve “Katılımcılardan, ailelerinden ve bu önemli çalışmada yer aldıkları için sitelerin özverisine minnettarız.” diye ekledi.
Birleşik analizden elde edilen veriler daha önce Avrupa ALS Tedavi Ağı (the European Network to Cure ALS – ENCALS) yıllık toplantısında sunulmuş ve yakın zamanda ABD Gıda ve İlaç İdaresi (U.S. Food and Drug Administration) tarafından öncelikli inceleme için kabul edilen Biogen’in toferseni ile birlikte ‘’Yeni İlaç Başvurusuna’’ dahil edilmiştir. Başvuruya Reçeteli İlaç Kullanıcı Ücreti Yasasına (Prescription Drug User Fee Act) göre 25 Ocak 2023 için işlem tarihi verildi.
VALOR çalışmasının baş araştırmacısı ve Northeast ALS Konsorsiyumu’nun kurucu ortağı, Healey & AMG ALS Merkezi Direktörü ve Massachusetts General Hospital Nöroloji Başkanı M.D. Merit Cudkowicz ve Harvard Tıp Okulu’nda Nöroloji Profesörü Julieanne Dorn yaptıkları açıklamada “ALS topluluğu, on yıllardır aktif olarak yeni ilaçların peşinde koşuyor. Bunun gibi verilerin NEJM’de yayınlanması bize enerji ve umut veriyor. Şimdi verilerde uzun süredir tofersen hakkında şüphelendiğimiz şeyi görüyoruz. SOD1-ALS ile yaşayan insanlar için klinik bir fark yaratma potansiyeline sahip” ve “Klinik verilerle birlikte aksonal yaralanma ve nörodejenerasyonun bir belirteci olan nörofilamentin düşürülmesi, tofersen’in potansiyelini vurgulamaktadır.” dediler.
VALOR ve OLE hakkında
VALOR, SOD1 mutasyonu ile ilişkili ALS’li yetişkinlerde 100 mg tofersen etkilerini değerlendirmek için yapılan altı aylık Faz 3, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Toplamda 108 katılımcı VALOR’da (n=72 tofersen 100 mg ve n=36 plasebo için) randomize edilmiştir. Bu katılımcılardan 95’i devam eden OLE’ye kaydoldu. Analiz sırasında tüm katılımcıları en az 12 ay takip etme fırsatı doğdu, bu süre ortalama tofersen alanlarla birlikte yaklaşık 20 aydır. (1 – 34 ay aralığı)
VALOR’un birincil sonlanım noktası, başlangıçtan 28. haftaya ALS Fonksiyonel Revize Derecelendirme Ölçeğine (ALS Functional Rating Scale-Revised-ALSFRS-R) göre toplam puanında değişiklikti. İkincil son noktalar, toplam beyin omurilik sıvısı SOD1 protein konsantrasyonundaki değişiklikleri, plazma nörofilament hafif zincirini (NfL), 16 kasta yavaş hayati kapasiteyi ve elde tutulan dinamometreyi içermiştir.
Ekim 2021’de daha önce bildirildiği üzere VALOR, birincil bitiş noktasını karşılayamadı. Bununla birlikte, çoklu ikincil ve keşif amaçlı sonlanım noktalarında hastalık ilerlemesinde azalma eğilimleri gözlendi. Klinik analizlerin başlangıçta hastalık ilerleme hızının bir belirteci olarak nörofilament seviyelerine göre ayarlandığı kombine VALOR ve OLE 12 aylık verileri, SOD1 proteininde (hedef angajman belirteci) ve nörofilamentte (nörodejenerasyonun bir belirteci) tofersen’in daha erken başlatılmasıyla klinik fonksiyon, solunum fonksiyonu, güç ve yaşam kalitesinde yavaşlamada sürekli azalmalar gösterdi.
12 aylık verilerde, VALOR ve OLE çalışmasında tofersen alan katılımcılarda en yaygın yan etkilerle (adverse events -AE’ler) prosedürel ağrı, baş ağrısı, kollarda veya bacaklarda ağrı, düşmeler ve sırt ağrısı olarak karşılaşıldı. Hem VALOR hem de OLE’deki AE’lerin çoğu hafif ila orta şiddetteydi. VALOR ve OLE’de tofersen alan katılımcıların yüzde 6,7’sinde miyelit, kimyasal veya aseptik menenjit, radikülit, kafa içi basınç artışı ve papilödem dahil ciddi nörolojik olaylar bildirilmiştir.
Tofersen Hakkında
Tofersen, SOD1-ALS’nin tedavisi için değerlendirilmekte olan potansiyel bir antisens ilaçtır. Tofersen, SOD1 protein üretiminin sentezini azaltmak için SOD1 mRNA’yı bağlar ve bozar. VALOR’un devam eden açık etiketli uzantısına ek olarak, tofersen, SOD1 genetik mutasyonu ve hastalık aktivitesinin biyobelirteç kanıtı olan presemptomatik bireylerde başlatıldığında tofersen’in klinik başlangıcını geciktirip geciktiremeyeceğini değerlendirmek için tasarlanan Faz 3 ATLAS çalışmasında incelenmektedir. Biogen lisanslı tofersen, Ionis Pharmaceuticals, Inc.’den işbirliğine dayalı bir geliştirme ve lisans sözleşmesi kapsamındadır.
Amyotrofik Lateral Skleroz ve SOD1-ALS Hakkında
Amyotrofik lateral skleroz (ALS), istemli kas hareketini kontrol etmekten sorumlu olan beyin ve omurilikte motor nöronların kaybıyla sonuçlanan, nadir görülen, ilerleyici ve ölümcül bir nörodejeneratif hastalıktır. ALS’li kişiler kas güçsüzlüğü ve atrofi yaşarlar, bu da hareket etme, konuşma, yemek yeme ve sonunda nefes alma yeteneklerini sürekli olarak kaybettikleri için bağımsızlıklarını kaybetmelerine neden olur. ALS’li kişiler için ortalama yaşam beklentisi, semptom başlangıcından itibaren üç ila beş yıldır. ¹
ALS’de birden fazla gen söz konusudur. Genetik testler, ALS’nin, ailede hastalık öyküsü olmayan bireylerde bile, bir genetik mutasyonla ilişkili olup olmadığını belirlemeye yardımcı olur. Şu anda, ALS için genetik olarak hedeflenmiş tedavi seçenekleri yoktur. SOD1 genindeki mutasyonlar, dünya genelinde ALS’ye sahip olduğu tahmin edilen 168.000 kişinin yaklaşık yüzde 2’sinden sorumludur (SOD1-ALS). ² SOD1-ALS’deki yaşam beklentisi, büyük ölçüde değişiklik gösterirr.³
Biogen’in ALS’ye Sürekli Bağlılığı
On yıldan fazla bir süredir Biogen, hastalığın tüm biçimlerinin daha derinden anlaşılmasını sağlamak için ALS araştırmalarını ilerletmeye kararlıdır. Şirket, 2013 yılında son aşamadaki bir ALS varlığına son vermek gibi zor bir karar almasına rağmen yatırım yapmaya ve araştırmalara öncülük etmeye devam etti. İhtiyacı olan hastalara potansiyel bir tedavi getirme olasılığı. Bu uygulamalı öğrenmeler, tanımlanmış hasta popülasyonlarında genetik olarak doğrulanmış hedeflerin değerlendirilmesini, her hedef için en uygun yöntemin izlenmesini ve hassas klinik son noktaların kullanılmasını içerir. Bugün şirket, tofersen ve BIIB105 dahil olmak üzere ALS’de değerlendirilmekte olan bir araştırma ilaçları hattına sahiptir.
Biogen Hakkında
Nörobilimde öncü olarak Biogen, ciddi nörolojik hastalıklar ve ilgili terapötik komşuluklarla yaşayan insanlar için dünya çapında yenilikçi tedaviler keşfeder, geliştirir ve sunar. Dünyanın ilk küresel biyoteknoloji şirketlerinden biri olan Biogen, 1978 yılında Charles Weissmann, Heinz Schaller, Sir Kenneth Murray ve Nobel ödüllü Walter Gilbert ve Phillip Sharp tarafından kurulmuştur. Bugün Biogen, multipl sklerozu tedavi etmek için lider bir ilaç portföyüne sahiptir, spinal müsküler atrofi için ilk onaylı tedaviyi tanıttı ve Alzheimer hastalığının tanımlayıcı bir patolojisini ele almak için ilk ve tek onaylı tedaviyi geliştirdi. Biogen ayrıca biyobenzerleri ticarileştiriyor ve karşılanmamış ihtiyaçların yüksek olduğu çeşitli alanlarda hastalar için bakım standardını değiştirecek, sinirbilimde endüstrinin en çeşitli hatlarından birini geliştirmeye odaklanıyor.
2020’de Biogen, birbiriyle derinden ilişkili iklim, sağlık ve eşitlik konularını ele almak için 20 yıllık 250 milyon dolarlık cesur bir girişim başlattı. Sağlıklı İklim (Healthy Climate), Sağlıklı Yaşam (Healthy Lives™), şirketin operasyonlarında fosil yakıtları ortadan kaldırmayı, insan sağlığı sonuçlarını iyileştirmek için bilimi ilerletmek için tanınmış kurumlarla işbirlikleri kurmayı ve yetersiz hizmet alan toplulukları desteklemeyi amaçlar.
Yatırımcılar için önemli olabilecek bilgileri düzenli olarak www.biogen.com adresindeki web sitemizde yayınlıyoruz. Bizi sosyal medyada takip edin – Twitter, LinkedIn, Facebook, YouTube.
Çeviri: Didem Dengiz Karasu
İlk kez, bir bileşik, amiyotrofik lateral skleroz (ALS) hastalıklı fare modellerinin beyninde, hastalıklı üst motor nöronları (beyinden omuriliğe gönüllü hareket sinyalleri taşıyan sinir hücreleri) iyileştirmeyi başardı.
Bu sonuçlar, geniş bir ALS hastaları yelpazesine ve üst motor nöron dejenerasyonu olan diğer hastalıklara yardımcı olabilecek NU-9 adı verilen bu bileşiğin daha da geliştirilmesi için yeni araştırmaların yapılması fikrini desteklemektedir. ” Mitokondri ve ER stabilitesinin iyileştirilmesi, mSOD1 toksisitesi ve TDP-43 patolojisi nedeniyle oluşan üst motor nöron dejenerasyonunu ortadan kaldırmaya yardımcı olur ” çalışması Clinical and Translational Medicine dergisinde yayınlandı.
ALS, beyinden omuriliğe mesajlar gönderen beyindeki hareketi başlatan sinir hücreleri olan üst motor nöronlar ve omurilikten kaslara sinyaller gönderen alt motor nöronların ölümü ile karakterize bir hastalıktır.
ALS vakalarının çoğu, motor nöronlarda hastalığa neden olan iki proteinden (SOD1 ve TDP-43) birinin birikmesi ve kümelenmesinden kaynaklanır.
Bunlar, nadiren örtüşen iki farklı hastalık mekanizmasını içerir. Bu nedenle, bu iki farklı mekanizmanın neden olduğu hastalıklı üst motor nöronların sağlığını iyileştiren tedaviler geliştirmek, geniş bir ALS hasta yelpazesine yardımcı olabilir.
NU-9, hücre bazlı testlerde SOD1 kümelenmesini azaltan, düşük toksisiteye sahip olan ve bazı maddelerin beyne girmesine izin veren ancak diğerlerini engelleyen seçici bir zar olan kan-beyin bariyerini geçebilen bir bileşiktir.
Northwestern Üniversitesi’ndeki araştırmacılar şimdi, NU-9’un ALS fare modellerinde SOD1 ve TDP-43 toksisitesi nedeniyle dejenere olan üst motor nöronların sağlığını iyileştirebildiğini gösterdi.
Araştırmacı Hande Özdinler, bir basın bülteninde “Üst motor nöronlar, hareketin başlatılmasından ve
modülasyonundan sorumlu olan ve ALS de erken dönemde dejenerasyonu sonucunda hastalığa neden olduğunun bilinmesine rağmen, şimdiye kadar bu hücreleri iyileştirmek için herhangi bir tedavi seçeneği olmamıştır. Hastalanan üst motor nöronların sağlığını iyileştiren ilk bileşiği belirledik.” dedi.
İlk olarak ekip, biri insan SOD1’in mutasyona uğramış bir versiyonunu (hSOD-G93A) ve diğeri TDP-43’ün bir varyantını (TDP-43-A315T) taşıyan iki ALS fare modeli üzerinde çalışmalara başladı.
Her iki fare modelinde de üst motor nöronlarda ilerleyici kayıp gelişmişti ve ALS hastalarından alınan ölüm sonrası doku örneklerinde görüldüğü gibi hücresel düzeyde benzer kusurlar sergiledi. Bu kusurlar, mitokondriye, hücreler içindeki enerji üreten yapılara ve protein sentez bölgesi olan Endoplazmik retikuluma verilen hasarı içeriyordu.
Daha sonra, NU-9, farelerin üst motor nöron hücresel kusurlarına bağlı olarak semptomlar göstermeye başladığı doğumdan 60 gün sonra başlayarak hSOD1-G93A farelerine (ve sağlıklı kontrol farelerine) günlük olarak verildi. NU-9 tedavisi, hastalıklı üst motor nöronların mitokondri ve endoplazmik retikulumunun yapısında ve bütünlüğünde önemli gelişmelere yol açtı.
hSOD-G93A farelerinin nöronlarındaki toplam mitokondri sayısı, NU-9 tedavisinden sonra, tedavi edilmemiş kontrollerle karşılaştırıldığında, sağlıklı farelerdeki bir düzeye kadar önemli ölçüde arttı. Ayrıca, NU-9 tedavisi, bu farelerin üst motor nöronlarındaki sağlıklı mitokondri yüzdesini önemli ölçüde arttırdı.
Normal fareler yanlış katlanmış SOD1 göstermezken, hSOD1-G93A farelerinin üst motor nöronları yüksek düzeyde yanlış katlanmış SOD1’e sahipti. Buna karşılık, NU-9 tedavisi, özellikle hastalıklı motor nöronlarda yanlış katlanmış SOD1 düzeylerini önemli ölçüde azalttı.
Çoğu tedavi edilmemiş hSOD1-G93A üst motor nöronları, uygun işlevin anahtarı olan sinir hücrelerinin dal benzeri uzantıları olan hasarlı ve parçalanan dendritleri gösterir. NU-9 tedavisi, doza bağlı bir şekilde hSOD-1G93A farelerinde dendritlerin bütünlüğünü önemli ölçüde iyileştirdi.
NU-9 tedavisi ayrıca, tedavi edilmemiş hSOD-1G93A farelerine kıyasla sayıları önemli ölçüde daha yüksek olan dış beyin tabakası olan motor korteksteki üst motor nöronların kaybını da önledi. Önemli olarak, 60 gün NU-9 ile tedavi edilen bu farelerin motor korteksinde bulunan ortalama üst motor nöron sayısı, sağlıklı farelerde görülenlerle neredeyse karşılaştırılabilirdi.
Ekip daha sonra dikkatlerini TDP-43 patolojisi olan farelere çevirdi. SOD1 mutant fareleri gibi, NU-9 ile tedavi edilen TDP-43-A315T fareleri, üst motor nöronların hem mitokondrilerinde hem de endoplazmik retikulumunda gelişmeler gösterdi.
Özellikle, TDP-43A-315T farelerinde NU-9 tedavisinden sonra mitokondri sayısı, sağlıklı farelerinkiyle karşılaştırılabilir hale geldi ve ortalama sağlıklı mitokondri yüzdesi, hastalıklı motor nöronlarla karşılaştırıldığında %87 oranında önemli ölçüde arttı.
Ayrıca, NU-9 ile tedavi edilen TDP-43-A315T farelerinin motor korteksindeki ortalama üst motor nöron sayısı, tedavi edilmeyen mutant farelere kıyasla, sağlıklı farelerinkiyle karşılaştırılabilir seviyelere önemli ölçüde arttı.
Hem SOD1 hem de TDP-43 patolojisi alt motor nöronları etkilediğinden, ekip mutant farelerin alt omuriliklerini araştırdı. TDP-43-A315T farelerinde alt motor nöronlarında büyük bir kayıp olmazken, hSOD1-G93A farelerinde bu nöronların sayısında bir azalma oldu.
Bununla birlikte, NU-9 tedavisi, bu hayvanlarda devam eden alt motor nöron dejenerasyonunu ortadan kaldırmak için yeterli değildi, “NU-9’un UMN’ler [üst motor nöronlar] için seçici olduğu nöroprotektif etkilerini ortaya koyduğu anlaşılıyordu.
Son olarak, NU-9 tedavisinin etkisini ölçmek için motor fonksiyon testleri yapıldı. Hastalıklı hSOD1-G93A ve TDP-43A-315T fareleri, hastalık ilerledikçe mutant farelerin teli tutup tutamadığı asılı tel testinde sağlıklı hayvanlardan daha kötü performans gösterirken, NU-9 tedavisinden sonra performansları sağlıklı farelerle karşılaştırılabilir hale geldi.NU-9 tedavisi, hSOD1-G93A hayvanlarında dönen bir çubuk üzerindeki dayanıklılığı ölçen rotarod testini önemli ölçüde iyileştirmedi, ancak bunu TDP-43A-315T farelerinde yaptı.
Araştırmacılar, “Bulgularımız, hastalıklı UMN’lerin sağlığını iyileştiren ve gelecekteki mekanizma odaklı ve hücre bazlı ilaç keşif çalışmalarının temelini oluşturan ilk bileşiğin tanımlanmasını işaret ediyor” dedi.
Ekip, insanlarda klinik deneylere başlamadan önce, potansiyel ilacın daha ayrıntılı toksikolojisine ve özelliklerine odaklanacağını söylediler.
Özdinler, “Beyin nöronlarının sağlığının iyileştirilmesi ALS ve diğer motor nöron hastalıkları için önemlidir” diye ekledi.
Bu çalışmanın sonuçları ne anlama geliyor? Laboratuvar ortamında, fareler üzerinde yapılan bu çalışmada NU-9 adlı kimyasal maddenin yapay olarak ALS hastalığı oluşturulmuş farelerde üst motor nöronlarda hastalığa neden olan Sod1 ve tdp43 kümelenmelerini azalttığı bildirilmiş. Bu verilere dayanarak insanlarda aynı etkiyi oluşturup oluşturmayacağını anlamak için Faz1 klinik çalışma başlatılabilir.
Nu-9 bileşiği önemli bir kilometre taşı olarak görünüyor. Ancak bu çalışmanın ALS hastası insanlarda yapılması, faz çalışmalarından geçmesi ve FDA tarafından onaylanması için daha fazla zaman ve araştırma fonuna ihtiyaç var. Hande Özdinler ve Richard Silverman‘ı ve ekibini tebrik ederiz.
Dr. Alper Kaya
- 1
- 2
