30 Mayıs 2024
SOD1-ALS, Avrupa’da 1.000’den az kişiyi etkilediği tahmin edilen yıkıcı, tek tip ölümcül ve çok nadir görülen genetik bir ALS türüdür
QALSODY, Biogen’in AB’de onaylanan üçüncü nadir hastalık tedavisi olup, şirketin karşılanmamış ihtiyaçların yüksek olduğu hastalıkları ele alma konusundaki kararlılığını göstermektedir
QALSODY ile Biogen, ALS’de klinik deneme tasarımını optimize etmek için bir araç olarak nörofilamentin geliştirilmesine yardımcı oldu ve bu alanda daha fazla atılımı hızlandırma potansiyeli sunuyor
CAMBRIDGE, Mass., 30 Mayıs 2024 (GLOBE NEWSWIRE) — Biogen Inc. (Nasdaq: BIIB), Avrupa Komisyonu’nun (EC), süperoksit dismutaz 1 genindeki (SOD1-ALS) bir mutasyonla ilişkili amiyotrofik lateral sklerozlu (ALS) yetişkinlerin tedavisi için QALSODY® (tofersen) için istisnai koşullar altında pazarlama izni verdiğini ve yetim atamasını sürdürdüğünü duyurdu. QALSODY, motor nöron hastalığı (MND) olarak da bilinen ALS’nin genetik bir nedenini hedef alan Avrupa Birliği’nde onaylanan ilk tedavidir.
Biogen Nöromüsküler Geliştirme Birimi Başkanı Stephanie Fradette, “Avrupa Komisyonu’nun QALSODY’yi onaylaması, SOD1-ALS topluluğu için bu önemli yeni tedaviyi öne çıkarmak için son yirmi yıldır birlikte çalışan ALS topluluğunun – ALS ile yaşayan insanlar ve sevdikleri, bilim insanları, klinisyenler ve savunucular – sarsılmaz bağlılığının bir kanıtıdır” dedi. “QALSODY’yi bölge genelinde SOD1-ALS ile yaşayan insanlara mümkün olan en kısa sürede ulaştırmak için tıp camiası ve yerel yetkililerle birlikte çalışıyoruz.”
QALSODY için pazarlama izni, bir tedavinin fayda/risk değerlendirmesinin olumlu olarak belirlendiği, ancak hastalığın nadir olması nedeniyle normal kullanım koşullarında kapsamlı verilerin elde edilmesinin mümkün olmadığı durumlarda önerilen istisnai koşullar altında verilmiştir. Avrupa İlaç Ajansı (EMA), QALSODY’nin yetim tıbbi ürün olarak tanımlanmasının sürdürülmesini tavsiye etmiştir.
Belçika’daki Leuven Üniversite Hastanesi’nde Nöroloji Profesörü ve Nöromüsküler Referans Merkezi Direktörü olan Philip Van Damme, “QALSODY’nin onayı SOD1-ALStedavisinde bir paradigma değişikliğini temsil ediyor ve uzun süredir bir atılım bekleyen hastalara ve sevdiklerine umut veriyor” dedi. “Avrupa Nöroloji Akademisi, QALSODY’nin SOD1-ALShastaları için ilk basamak tedavi olarak sunulması gerektiğini kabul eden ALS için yeni tedavi kılavuzlarını onayladı.”
QALSODY’nin onayı, hedeflenen etki mekanizması, biyobelirteç ve klinik veriler dahil olmak üzere kanıtların bütününe dayanmaktadır. Randomize, çift kör, plasebo kontrollü Faz 3 VALOR çalışmasında (n=108), hastalar 24 hafta boyunca QALSODY 100 mg (n=72) veya plasebo (n=36) ile tedavi almak üzere 2:1 oranında randomize edilmiştir. Birincil etkinlik son noktası, ALS Fonksiyonel Derecelendirme Ölçeği-Gözden Geçirilmiş toplam skorunda başlangıçtan 28. Haftaya kadar olan değişimdi. Sonuçlar sayısal olarak tofersen lehinedir, ancak istatistiksel olarak anlamlı değildir (ITT popülasyonu: tofersen-plasebo düzeltilmiş ortalama fark [%95 CI]: 1.4 [-1.3, 4.1]). 28. haftada, aksonal hasar ve nörodejenerasyonun bir belirteci olan ortalama plazma nörofilament hafif zinciri (NfL), plasebo ile %12’lik bir artışa kıyasla tofersen ile tedavi edilen katılımcılarda (ITT) %55 oranında (başlangıca göre geometrik ortalama oran) azalmıştır (tofersen ile plasebo için geometrik ortalama oranlardaki fark: %60 (%95 GA: %51, %67)). QALSODY ile tedavi edilen katılımcılarda bildirilen çok yaygın advers reaksiyonlar (10 kişiden 1’inden fazlasını etkileyebilir) ağrı (sırt ağrısı, kollarda veya bacaklarda ağrı), yorgun hissetme, kas ve eklem ağrısı, ateş ve beyin ve omuriliği çevreleyen sıvıda meydana gelen protein ve/veya beyaz kan hücresi sayısında artış olmuştur.
“EUpALS olarak, Avrupa’daki SOD1-ALS hastalarının ALS’nin genetik bir nedenini hedef alan ilk tedavi olan QALSODY’ye erişebilecek olmalarından dolayı heyecan duyuyoruz. Bu, ALS’nin tedavi edilebilir bir hastalık olduğunu gösteren, ALS topluluğu için önemli bir kilometre taşıdır.” dedi Avrupa ALS ile Yaşayan Profesyoneller ve İnsanlar Örgütü (EUpALS) Başkanı Evy Reviers. “Avrupa ALS topluluğunun bir temsilcisi olarak, ALS’ye karşı ortak mücadelede yeni bir evrime girmekten heyecan duyuyorum. Biogen’e bu tıbbi başarıya yol açan uzun yıllara dayanan bilimsel ve klinik öncü çabaları için teşekkür ediyoruz.”
Biogen, uygun Avrupalı hastaların bu tedaviye erişimini sağlamak için tüm paydaşlarla yakın bir şekilde çalışmayı taahhüt etmektedir. Biogen erken erişim programı aracılığıyla, 18 AB ülkesinde SOD1-ALS’li yaklaşık 330 kişi QALSODY almıştır. QALSODY, Amerika Birleşik Devletleri’nde de kullanım için onaylanmıştır ve Biogen diğer bölgelerdeki düzenleyici makamlarla temas halindedir.
QALSODY® (tofersen) Hakkında
QALSODY® (tofersen), SOD1 protein üretimini azaltmak için SOD1 mRNA’ya bağlanmak üzere tasarlanmış bir antisens oligonükleotiddir (ASO). ABD Gıda ve İlaç Dairesi, süperoksit dismutaz 1 (SOD1) geninde mutasyon olan yetişkinlerde amiyotrofik lateral skleroz (ALS) tedavisi için QALSODY’ye hızlandırılmış onay vermiştir. Bu endikasyon, QALSODY ile tedavi edilen hastalarda gözlenen plazma nörofilament hafif zincirindeki (NfL) azalmaya dayalı olarak hızlandırılmış onay kapsamında onaylanmıştır. Bu endikasyon için onayın devamı, doğrulayıcı çalışma(lar)da klinik yararın doğrulanmasına bağlı olabilir.2 Avrupa Komisyonu QALSODY için istisnai koşullar altında pazarlama izni ve yetim ataması vermiştir.
Biogen, işbirliğine dayalı bir geliştirme ve lisans anlaşması kapsamında QALSODY’yi Ionis Pharmaceuticals, Inc. şirketinden lisanslamıştır. QALSODY, Ionis tarafından keşfedilmiştir.
Faz 3 VALOR çalışmasının devam eden açık etiket uzatmasına (OLE) ek olarak, QALSODY, SOD1 genetik mutasyonu ve hastalık aktivitesinin biyobelirteç kanıtı (yüksek plazma NfL) olan presemptomatik bireylerde başlatıldığında QALSODY’nin klinik başlangıcı geciktirip geciktiremeyeceğini değerlendirmek için Faz 3, randomize, plasebo kontrollü ATLAS çalışmasında incelenmektedir. ATLAS (NCT04856982) hakkında daha fazla ayrıntı clinicaltrials.gov adresinde bulunabilir.
Amyotrofik Lateral Skleroz ve SOD1-ALS Hakkında
Amyotrofik lateral skleroz (ALS), beyinde ve omurilikte istemli kas hareketini kontrol etmekten sorumlu motor nöronların kaybıyla sonuçlanan nadir, ilerleyici ve ölümcül bir nörodejeneratif hastalıktır. ALS’li kişiler kas zayıflığı ve atrofisi yaşarlar ve hareket etme, konuşma, yemek yeme ve nihayetinde nefes alma yeteneklerini giderek kaybettikçe bağımsızlıklarını yitirmelerine neden olur. ALS’li kişiler için ortalama yaşam süresi, semptomların başlangıcından itibaren üç ila beş yıldır.3
ALS’de birden fazla genin rolü olduğu düşünülmektedir. Genetik testler, bilinen bir aile öyküsü olmayan bireylerde bile, bir kişinin ALS hastalığının genetik bir mutasyonla ilişkili olup olmadığını belirlemeye yardımcı olur. SOD1 genindeki mutasyonlar, dünya çapında ALS hastası olan tahmini 168.000 kişinin yaklaşık %2’sinden sorumludur(SOD1-ALS).1 ALS hastalarının %15’inden fazlasının hastalığın genetik bir formuna sahip olduğu düşünülmektedir; 4 ancak bu kişilerin bilinen bir aile öyküsü olmayabilir.1
SOD1-ALS’li kişilerde, SOD1 genindeki mutasyonlar vücutlarının toksik yanlış katlanmış bir SOD1 proteini formu oluşturmasına neden olur. Bu toksik protein motor nöronların dejenere olmasına neden olarak ilerleyici kas güçsüzlüğü, işlev kaybı ve nihayetinde ölümle sonuçlanır.4
Biogen’in ALS’ye Sürekli Bağlılığı
On yılı aşkın bir süredir Biogen, hastalığın tüm formlarının daha iyi anlaşılmasını sağlamak için ALS araştırmalarını ilerletmeye kendini adamıştır. Şirket, 2013 yılında son aşamadaki bir ALS varlığını durdurma gibi zor bir karar almasına rağmen araştırmalara yatırım yapmaya ve öncülük etmeye devam etmiştir. Biogen, ihtiyacı olan hastalara potansiyel bir tedavi sunma olasılığını artırmak amacıyla, ALS’nin genetik ve diğer formlarına yönelik varlık portföyüne önemli öğrenimler uygulamıştır. Bu uygulamalı öğrenimler, tanımlanmış hasta popülasyonlarında genetik olarak doğrulanmış hedeflerin değerlendirilmesini, her hedef için en uygun yöntemin izlenmesini ve hassas klinik son noktaların kullanılmasını içermektedir. QALSODY’ye ek olarak şirket, geniş ALS popülasyonu için TDP43 patolojisini ele alma çabalarını da içeren sağlam bir keşif hattına sahiptir. TDP43 patolojisi ALS vakalarının %97’sinde görülmekte ve hastalığın ayırt edici özelliği olarak kabul edilmektedir.
Biogen Hakkında
1978 yılında kurulan Biogen, hastaların yaşamlarını dönüştürmek ve hissedarlarımız ve toplumlarımız için değer yaratmak amacıyla yeni ilaçlar sunmak için yenilikçi bilime öncülük eden lider bir biyoteknoloji şirketidir. İnsan biyolojisini derinlemesine anlıyor ve sınıfında ilk olan tedavileri veya üstün sonuçlar sağlayan terapileri geliştirmek için farklı yöntemlerden yararlanıyoruz. Yaklaşımımız, uzun vadeli büyüme sağlamak için yatırım getirisi ile dengelenmiş cesur riskler almaktır.
Biogen Güvenli Liman
Bu haber bülteni, QALSODY’nin potansiyel klinik etkileri; QALSODY’nin potansiyel faydaları, güvenliği ve etkinliği; QALSODY için klinik geliştirme programı; ALS’nin tanımlanması ve tedavisi; ALS tedavisi için araştırma ve geliştirme programımız; QALSODY de dahil olmak üzere ticari işimizin ve boru hattı programlarımızın potansiyeli ve ilaç geliştirme ve ticarileştirme ile ilgili riskler ve belirsizlikler gibi ileriye dönük ifadeler içermektedir. Bu ileriye dönük ifadelere “hedeflemek”, “öngörmek”, “inanmak”, “olabilir”, “tahmin etmek”, “beklemek”, “tahmin etmek”, “niyet etmek”, “olabilir”, “planlamak”, “potansiyel”, “mümkün”, “olacak”, “olur” ve benzer anlamdaki diğer kelimeler ve terimler gibi kelimeler eşlik edebilir. İlaç geliştirme ve ticarileştirme yüksek derecede risk içerir ve sadece az sayıda araştırma ve geliştirme programı bir ürünün ticarileştirilmesiyle sonuçlanır. Erken aşama klinik çalışmalarda elde edilen sonuçlar, daha sonraki aşamalardan veya daha büyük ölçekli klinik çalışmalardan elde edilen tam sonuçların veya sonuçların göstergesi olmayabilir ve ruhsat onayını garanti etmez. İleriye dönük beyanlarımıza gereğinden fazla güvenmemelisiniz.
Bu beyanlar, QALSODY’nin geliştirilmesi ve potansiyel ticarileştirilmesindeki başarının belirsizliği; klinik çalışmalarımıza tam olarak kaydolmama veya kayıtların beklenenden daha uzun sürmesi riski; klinik çalışmalarımız sırasında elde edilen ek veriler, analizler veya sonuçlardan beklenmedik endişelerin ortaya çıkması dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere, gerçek sonuçların bu beyanlarda yansıtılanlardan önemli ölçüde farklı olmasına neden olabilecek riskler ve belirsizlikler içermektedir; düzenleyici makamların ek bilgi veya daha fazla çalışma talep etmesi veya QALSODY de dahil olmak üzere ilaç adaylarımızın onaylanmaması veya reddedilmesi ya da onaylanmasının gecikmesi; advers güvenlik olaylarının meydana gelmesi; beklenmedik engeller, maliyetler veya gecikme riskleri; verilerimizi, fikri mülkiyet haklarımızı ve diğer mülkiyet haklarımızı koruyamama ve uygulayamama ve fikri mülkiyet talepleri ve itirazlarına ilişkin belirsizlikler; ürün sorumluluğu talepleri; faaliyet sonuçları ve mali durum. Yukarıda belirtilenler, gerçek sonuçların herhangi bir ileriye dönük beyandaki beklentilerimizden farklı olmasına neden olabilecek faktörlerin hepsini değil ancak çoğunu ortaya koymaktadır. Yatırımcılar bu uyarı beyanının yanı sıra en son yıllık veya üç aylık raporumuzda ve ABD Menkul Kıymetler ve Borsa Komisyonu’na sunduğumuz diğer raporlarda belirtilen risk faktörlerini de dikkate almalıdır. Bu ifadeler yalnızca bu haber bülteninin tarihi itibariyle geçerlidir.
İleriye dönük beyanları kamuya açık olarak güncelleme yükümlülüğümüz bulunmamaktadır.
Referanslar:
Brown CA, Lally C, Kupelian V, Flanders WD. Amyotrofik Lateral Skleroz ve SOD1 ve C9orf72 Genetik Varyantlarının Tahmini Prevalansı ve İnsidansı. Nöroepidemiyoloji. 2021;55(5):342-353. doi: 10.1159/000516752. Epub 2021 Temmuz 9.
QALSODY Reçeteleme Bilgileri, Cambridge, MA: Biogen.
Ulusal Nörolojik Bozukluklar ve İnme Enstitüsü. Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS). Şu adresten erişilebilir: https://www.ninds.nih.gov/health-information/disorders/amyotrophic-lateral-sclerosis-als. Erişim tarihi: Nisan 2024.
Akcimen F, Lopez ER, Landers JE, ve ark. Amyotrofik lateral skleroz: genetik keşiflerin tedavilere dönüştürülmesi. Nat Rev Genet. 2023. https://doi.org/10.1038/s41576-023-00592-y
Kaynak: Biogen
https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-receives-european-commission-approval-qalsodyr-tofersen
Mart 28, 2022
- C9orf72 ile ilişkili amyotrofik lateral skleroz (ALS) için bir araştırma antisens oligonükleotidi olan BIIB078, klinik olarak fayda göstermediği icin; programın durdurulmasına karar verildi.
- Biogen ve Ionis, ALS araştırmalarını ileriye götürerek, bu ilerleyici ve ölümcül nörodejeneratif hastalığın tüm biçimleri için tedaviler geliştirme konusundaki on yıllık arayışlarına bağlı kalmaya devam edeceklerdir.
CAMBRIDGE, Mass. ve CARLSBAD, Calif., 28 Mart 2022 (GLOBE NEWSWIRE) –
Biogen Inc. (Nasdaq: BIIB) ve Ionis Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: IONS) bugün, C9orf72 ile ilişkili amyotrofik lateral sklerozlu (ALS) kişiler için araştırma amaçlı bir antisens oligonükleotid olan BIIB078’in (IONIS-C9Rx), Faz 1 çalışmasının en önemli sonuçlarını açıkladı.
Bu Faz 1 çalışmasında, BIIB078 genel olarak iyi tolere edilmiştir. Olumsuz olaylar (AE’ler, adverse events) çoğunlukla hafif ila orta şiddetteydi ve BIIB078 ve plasebo grupları arasında benzer oranlarda meydana geldi. En yaygın AE’ler düşme, girişimsel ağrı ve baş ağrısıydı.
BIIB078, ikincil etkinlikte beklentileri karşılamadı ve klinik bir fayda göstermedi. 60 mg’a kadar olan doz kohortlarında, BIIB078 grubu ile plasebo grubu arasında tutarlı farklılıklar yoktu. BIIB078 90 mg doz kohortundaki katılımcılar, ikincil sonuçlarda plasebo grubundakilerden daha büyük bir düşüş eğilimi gösterdi. Bu sonuçlara dayanarak, devam eden açık etiketli genişletme çalışması da dahil olmak üzere BIIB078 klinik geliştirme programının durdurulmasına karar verildi.
Biogen Başkan Yardımcısı ve Nöromüsküler Gelişim Birimi Başkanı Toby Ferguson, M.D., Ph.D., “Çalışmaya katılan ALS’li bireylerin özverili bağlılıkları ve toplumun bu yıkıcı hastalık için araştırmaları ilerletme konusundaki kararlılığı için inanılmaz derecede minnettarız” dedi ve “Bunlar umduğumuz sonuçlar olmasa da yakın zamanda planlarımızda olan ALS tedavileri araştırmalarında bu araştırmanın bize önemli bilgiler sağlayacağı açıktır. Bu yıkıcı hastalıkla yaşayan insanları olumlu yönde etkileyecek yeni tedavilere öncülük etmeye odaklanmaya devam ediyoruz.” diye ekledi.
Ionis’te Başkan Yardımcısı, Bilim Bölümü Yöneticisi (CSO) ve Nörolojik Programların kurumsal Lideri C. Frank Bennett, “C9orf72 ile ilişkili ALS, ALS’nin karmaşık bir genetik formudur ve bilim camiasının C9orf72 geninin hastalığa neden olduğuna inandığı birçok mekanizma vardır. BIIB078’i tasarlarken C9orf72 ile ilişkili ALS için hastalık mekanizmalarının, tekrar içeren RNA ve karşılık gelen dipeptitlerle ilişkili toksisiteden kaynaklandığına dair geçerli hipotezi test etmeyi planladık. Ne yazık ki, bu Faz 1 çalışması, hastalık mekanizmasının çok daha karmaşık olduğunu ortaya çıkararak hipotezi desteklemedi. Bu sonuçlar BIIB078’in daha fazla geliştirilmesini desteklemese de ALS’nin bu formunun daha derinden anlaşılmasına yol açan değerli öğretiler sağlayacağını tahmin ediyoruz” dedi.
Bu Faz 1 çalışması, C9orf72 ile ilişkili ALS’li yetişkinlere (n=106) intratekal olarak uygulanan BIIB078’i değerlendirmek için randomize, plasebo kontrollü, doz artırıcı bir çalışmaydı. Altı çalışma tedavi grubunun her birinde, katılımcılar BIIB078 veya plasebo (3:1 oranı) almak üzere randomize edildi. Çalışmanın birincil amacı, güvenlik ve tolere edilebilirliği değerlendirmekti. İkincil etkinlik sonuçları, ALS Fonksiyonel Derecelendirme Ölçeği – Gözden Geçirilmiş, Yavaş Vital Kapasite, Elde Tutulan Dinamometre ve Iowa Oral Basınç Aletini içeriyordu.
Şirketler, BIIB078 Faz 1 verilerini gelecekteki bir bilimsel forumda sunacaklar.
Biogen’in ALS’ye Devam Eden Sözü
On yıldan fazla bir süredir Biogen, hastalığın tüm biçimlerinin daha derinden anlaşılmasını sağlamak için ALS araştırmalarını ilerletmekte kararlı olmuştur. Şirket, 2013 yılında son aşamadaki bir ALS varlığına son vermek gibi zor bir karar almasına rağmen yatırım yapmaya ve araştırmalara öncülük etmeye devam etti. Biogen, ihtiyacı olan hastalara potansiyel bir tedavi getirme olasılığını artırmak amacıyla, ALS’nin genetik ve diğer biçimleri için varlık portföyüne önemli öğretiler ekledi. Bu uygulamalı öğretiler, tanımlanmış hasta popülasyonlarında genetik olarak doğrulanmış hedeflerin değerlendirilmesini, her hedef için en uygun yöntemin izlenmesini ve hassas klinik son noktaların kullanılmasını içerir. Bugün şirket, Tofersen, BIIB105 ve BIIB100 dahil olmak üzere ALS için değerlendirilmekte olan pek çok araştırma ilacından oluşan bir üretim planına sahiptir.
Biogen Hakkında
Nörobilimde öncü olarak Biogen, ciddi nörolojik hastalıklar ve benzer terapötik komşuluklarla yaşayan insanlar için dünya çapında yenilikçi tedaviler keşfeden, geliştiren ve sunan bir şirkettir. Dünyanın ilk küresel biyoteknoloji şirketlerinden biri olan Biogen, 1978 yılında Charles Weissmann, Heinz Schaller, Sir Kenneth Murray ve Nobel Ödülü sahibi Walter Gilbert ve Phillip Sharp tarafından kuruldu. Bugün Biogen, multipl sklerozu tedavi etmek için önde gelen bir ilaç portföyüne sahiptir, spinal müsküler atrofi için ilk onaylı tedaviyi tanıtmış ve Alzheimer hastalığının tanımlayıcı bir patolojisini ele almak için ilk ve tek onaylı tedaviyi sağlamaktadır. Biogen ayrıca biyobenzerleri ticarileştiriyor ve karşılanmamış ihtiyaçların yüksek olduğu çeşitli alanlarda hastalar için bakım standardını değiştirecek, sinirbilimde endüstrinin en çeşitlendirilmiş konusunu ilerletmeye odaklanıyor.
2020’de Biogen, birbiriyle derinden ilişkili iklim, sağlık ve eşitlik konularını ele almak için 20 yıllık 250 milyon dolarlık cesur bir girişim başlattı. Sağlıklı İklim, Sağlıklı Yaşam™, şirketin operasyonlarında fosil yakıtları ortadan kaldırmayı, insan sağlığı sonuçlarını iyileştirmek için bilimi ilerletmek için tanınmış kurumlarla iş birlikleri kurmayı ve yetersiz hizmet alan toplulukları desteklemeyi amaçlıyor.
Şirket, yatırımcılar için önemli olabilecek bilgileri düzenli olarak https://www.biogen.com/ adresindeki internet sitesinde yayınlamaktadır. Daha fazla bilgi edinmek için lütfen https://www.biogen.com/ adresini ziyaret edebilir ve Biogen’i sosyal medyada takip edebilirsiniz – Twitter, LinkedIn, Facebook, YouTube.
Ionis Pharmaceuticals, Inc. Hakkında
30 yılı aşkın bir süredir Ionis, yeni antisens teknolojisiyle RNA hedefli terapide lider olarak, yeni pazarlara öncülük ediyor ve bakım standartlarını değiştiriyor. Ionis’in şu anda piyasada mevcut 3 ilacı ve endüstri lideri kardiyovasküler ve nörolojik kurumlar tarafında önemi vurgulanmış, ileri seviye son asama çalışmaları bulunmaktadır. Bilimsel inovasyonumuz, hasta insanların bize güvendiği bilgisiyle başladı ve devam ediyor, bu da lider, tam entegre bir biyoteknoloji şirketi olma vizyonumuzu besliyor.
Çeviri: Didem Dengiz Karasu