2023 Les Turner ALS Sempozyumu, 6 Kasım Pazartesi günü Chicago’daki Northwestern Memorial Hastanesi’nde sanal olarak ve yüz yüze gerçekleştirilecek.
Les Turner ALS Sempozyumu, önde gelen ALS bilim insanları ve klinisyenlerinin yanı sıra ALS ile yaşayan kişilerin sunumlarının yanı sıra araştırma posterleri, soru-cevap paneli ve daha fazlasını içeriyor. Cömert sponsorlarımız sayesinde sempozyum ücretsiz ve halka açıktır. Sempozyum yüzyüze gerçekleştirilecek ve sunumları evden izleme fırsatı da sunulacaktır.
Sempozyum: 8:45 – 17:00 CST
Şu anda nadir nörolojik hastalıklar için antisens teknolojisi, gen terapisi ve gen düzenleme teknolojileri dahil olmak üzere çok sayıda genetik temelli ilaç araştırılmaktadır. Antisens oligonükleotidler (ASO’lar) en gelişmiş teknolojilerden biridir. ASO’lar, Watson-Crick baz eşleşmesi ile RNA’ya bağlanmak üzere tasarlanmış sentetik, kimyasal modifiye nükleik asit analoglarıdır. RNA’ya bağlandıktan sonra ASO’lar, çeşitli mekanizmalar aracılığıyla hedeflenen RNA’nın işlevini modüle eder. Hem protein kodlayan hem de kodlamayan RNA’lar ASO bazlı ilaçların hedefi olabilir, bu da ilaç keşfi için terapötik hedefleri küçük moleküller ve protein bazlı terapötiklere kıyasla önemli ölçüde genişletir. Nusinersen’in (Spinraza™) spinal musküler atrofi (SMA) tedavisi için onaylanması ve yakın zamanda tofersen’in (Qalsody) ailesel ALS için onaylanması, motor nöron hastalıklarının tedavisi için antisens ilaçların faydasını doğrulamaktadır. Antisens teknolojisinin diğer nadir nörodejeneratif hastalıklar ve nörogelişimsel bozukluklar için potansiyel tedavi olarak uygulanması tartışılacaktır.
Kayıt: linkinden kayıt olun, zoom linki gönderilecektir.
Akava Therapeutics, Inc. Amyotrofik Lateral Skleroz Tedavisi için Araştırma Amaçlı Yeni İlaç Başvurusunun FDA Tarafından Onaylandığını Duyurdu
Çeşitli nörodejeneratif hastalıklar ve kanserler için küçük moleküllü terapötikler geliştirmeye odaklanan öncü bir biyofarmasötik şirketi olan Akava Therapeutics, Inc. önemli bir başarıyı kutluyor. 3 Temmuz’da ABD Gıda ve İlaç Dairesi, Akava’nın amiyotrofik lateral skleroz (ALS) tedavisine yönelik Araştırma Amaçlı Yeni İlaç (IND) başvurusunu onayladı. Çalışma, AKV9’un tekli ve çoklu artan dozlarının güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve farmakokinetiğini sağlıklı bireylerde faz 1 aşamasında değerlendirecektir.
Bu önemli dönüm noktası, şirketin ALS ve diğer ilgili nörodejeneratif hastalıklar için tedavi ortamını ilerletme konusundaki kararlılığını pekiştirmektedir. Akava Therapeutics’in kurucusu Dr. Richard Silverman heyecanını şu sözlerle dile getirdi: “FDA’nın AKV9’a verdiği IND onayı, ekibimizin özverisinin ve yaklaşımımızın olağanüstü potansiyelinin bir kanıtıdır. ALS hastaları için çığır açan bir tedavinin geliştirilmesinde bu önemli adımı atmaktan heyecan duyuyoruz. Amacımız nörodejeneratif hastalıklardan etkilenenlerin yaşamlarında anlamlı bir fark yaratmak ve AKV9’un bu yıkıcı hastalığı ele almadaki potansiyel etkisi konusunda heyecanlıyız.
ALS, üst (kortikal) ve alt (spinal) motor nöronların seçici erken dejenerasyonu ve ölümü ile karakterize, yürüme ve nefes alma gibi istemli eylemleri kontrol eden kasların atrofisine yol açan nadir bir nörodejeneratif hastalıktır. Hastalık, kasların ilerleyici felcine ve hayati fonksiyonların kontrolünün kaybına yol açar, tipik olarak tanıdan itibaren 2-5 yıl (ortalama) içinde ölümle sonuçlanır, ancak hastaların %20’si 5 yıldan fazla ve %10’u 10 yıldan fazla yaşar.
ALS oldukça heterojen bir hastalıktır. ALS’nin sporadik formu bilinen bir aile öyküsü olmadan ortaya çıkar ve vakaların yaklaşık %90’ını temsil eder. Ailesel form ise vakaların yaklaşık %10’unu oluşturur. ALS’nin her iki formunda da bulunan ortak bir özellik anormal protein agregasyonudur. Bu ölümcül motor nöron hastalığının ilerlemesini yavaşlatan tedaviler için karşılanmamış kritik bir tıbbi ihtiyaç olmaya devam etmektedir.
Klinik öncesi modellerde, diğer ilaçlardan farklı olarak, AKV9’un protein agregasyonunu inhibe ederek, hücresel bütünlüğü geri kazandırarak ve mitokondri, endoplazmik retikulum, apikal dendritler ve aksonların sağlığını iyileştirerek hastalığın ilerlemesi için kritik olan çoklu hücresel dejenerasyon yolları üzerinde etkili olduğu bulunmuştur.
Akava Therapeutics, Inc. hakkında
Akava Therapeutics (https://akavatx.com), 2019 yılında Dr. Silverman tarafından Northwestern Üniversitesi’ndeki Silverman laboratuvarında keşfedilen klinik öncesi ilaç adaylarının derin boru hattını geliştirmek için bir platform olarak kurulmuştur. Dr. Silverman 47 yıldır, Pfizer tarafından fibromiyalji, nöropatik ağrı, omurilik yaralanması ağrısı ve epilepsi için pazarlanan Lyrica® ilacının icadı da dahil olmak üzere çığır açan araştırmalardan sorumludur. Kendisi aynı zamanda Faz I klinik çalışmasını başarıyla tamamlayan CPP-115’in de mucididir. Merhametli kullanım IND kapsamında, bu ilaç son sekiz yıldır diğer tüm ilaçlara dirençli olan infantil spazmlı bir çocuk tarafından alınmaktadır. Silverman ayrıca epilepsi için Ovid Therapeutics’e lisanslanan ve şu anda klinik deneylerde bulunan OV329’un da mucididir.
Haziran 10, 2022
AKAVA Therapeutics’in deneysel tedavisi AKV9, daha önceki ismiyle NU-9, fareler üzerinde yapılan deneylerde laboratuvar ortamında geliştirilmiş üst motor nöronların sağlığını iyileştirmede amyotrofik lateral skleroz (ALS) için daha önce onaylanmış tedavilere üstünlük gösterdi.
Üst motor nöronlar, istemli hareketi kontrol eden ve ALS’li kişilerde aşamalı olarak ölen iki özelleşmiş sinir hücresinden biridir; diğer tip alt motor nöronlardır.
AKV9’un faydaları, AKV9’dan farklı etki mekanizmalara sahip daha önce onaylanmış tedavilerle karşılaştırıldığında her birinden büyük olduğu kaydedildi.
Araştırmacılar, bu bulguların klinik öncesi umut verici verilerle birlikte, AKV9’u ALS için potansiyel olarak etkili bir tedavi olarak vurguladığını ve standart tedavi ile birleştirildiğinde hastalar için daha da faydalı olabileceğini belirtti.
Bilimsel Raporlar (Scientific Reports ) dergisinde “NU-9, özellikle riluzol veya edaravon ile kombinasyonu halinde hSOD1G93A fare üst motor nöronlarının sağlığını laboratuar ortamında daha etkin olarak iyileştirir” isimli makale yayınlandı.
ALS, beyinden omuriliğe gönüllü hareket sinyalleri taşıyan sinir hücreleri olan üst motor nöronların ve bu sinyalleri omurilikten kaslara gönderen alt motor nöronların ilerleyici ölümüyle oluşur.
Hücre hasarı, tipik olarak, belirli proteinlerin (en yaygın olarak SOD1 ve TDP-43) toksik birikmesi ve kümelenmesi ve motor nöronlardaki mitokondri ve endoplazmik retikulumdaki (ER) problemlerle karakterize edilir. Mitokondri, hücrelerin güç merkezleridir, ER ise protein üretimi, modifikasyonu ve taşınması ile ilgili hücresel bir organeldir.
Araştırmacılar, “Bugüne kadar klinik deneylerdeki bileşiklerin hiçbiri hastalıklı üst motor nöronların (UMN’ler) sağlığını iyileştirmek için test edilmedi” diye yazdı ve ayrıca “UMN (üst motor nöron) sağlığını içeren klinik öncesi tahliller geliştirmeye acil bir ihtiyaç olduğunu belirtti.”
AKV9, daha önce laboratuvarda yetiştirilen hücrelerde SOD1 kümelenmesini azalttığı, düşük toksisiteye sahip olduğu ve kan-beyin bariyerini geçtiği gösterilen bir bileşiktir. Bu oldukça seçici beyin bariyeri, kan dolaşımından hangi maddelerin CNS’ye (merkezi sinir sistemi) erişebileceğini sıkı bir şekilde düzenler ve bu koruyucu bariyeri geçmek, CNS’yi hedefleyen tedaviler için genellikle bir zorluktur.
Northwestern Üniversitesi Feinberg Tıp Fakültesi’nde nöroloji doçenti olan PhD, P. Hande Özdinler ve deneysel ALS tedavisini icat eden ve daha sonra AKAVA’yı kuran Richard B. Silverman tarafından yürütülen ek araştırmalar, ALS’nin fare modellerinde, üst motor nöronların hasarını tersine çevirerek AKV9’un iki farklı motor fonksiyonunu iyileştirdiğini gösterdi.
Bu, ALS modellerinde hastalıklı üst motor nöronların sağlığını iyileştirdiği gösterilen ilk bileşikti. Bu faydalara, bu hücrelerde mitokondri ve ER’nin yapısı ve bütünlüğündeki gelişmeler eşlik etti.
Şimdi, Silverman, Özdinler ve meslektaşları, AKV9’un bir fare modelinde SOD1 ile ilişkili ALS için üst motor nöronların sağlığını iyileştirmede FDA onaylı ALS tedavilerinden – riluzol (Rilutek, Tiglutik, Exservan) ve Radicava dan (edaravone) daha üstün olup olmadığını değerlendiriyor.
Çünkü AKV9 onaylanmış tedavilere göre daha farklı bir etki mekanizmaya sahip, AKV9’u bu tedavilerle birleştirmenin daha fazla fayda sağlayıp sağlamadığını da ayrıca değerlendirmekteler.
Ekip ilk olarak, üst motor nöronlarının kolayca tanımlanabilmeleri, analiz edilebilmeleri ve sayılabilmesi için bir floresan protein ürettiği bir SOD1-ALS fare modeli geliştirdi. Esas olarak hareketten sorumlu beyin bölgesi olan hayvanların motor korteksinin dilimleri laboratuarda büyütüldü ve optimal dozajın ardından CNS’de tespit edilen dozlarda her iki terapi ile tedavi edildi.
Üst motor nöron sağlığı daha sonra, genellikle ALS’de azaltılan sinir liflerinin veya aksonlarının uzunluğu ve dallanması/arborizasyonu yoluyla değerlendirildi.
Sonuçlar, üç tedavinin de UMN’nin aksonal uzunluğunu ve dallanma/arborizasyonunu arttırdığını, ancak bu etkilerin AKV9 ile daha belirgin olduğunu gösterdi. Özellikle, AKV9’un Riluzol veya Radicava ile birleştirilmesi, tek başına herhangi bir ilaçla görülenlerden daha da büyük etkilere yol açtı.
Araştırmacılar, “NU-9’un varlığında, hastalıklı UMN’lerin sadece daha uzun aksonları uzatmakla kalmayıp, aynı zamanda UMN’lerin hedeflerini tanıması ve innerve etmesi için önemli olan bir özellik olan artan dallanma ve ağaçlandırma sergilediklerini” vurguladı.
Özdinler bir basın açıklamasında, ALS’de bir tedavinin etkili olması için “bu ilacın akson büyümesini ve akson sağlığını iyileştirmesi önemlidir. Bu, beyin ve omuriliği birbirine bağlamak ve hastalarda dejenere olan motor nöron devrelerini canlandırmak için çok önemlidir.” dedi.
Şirket şu anda, insan üzerinde ilk klinik deneylerde tedaviyi test etme izni için ABD Gıda ve İlaç İdaresi’ne bir talep göndermek için gereken ek hayvan güvenliği çalışmalarını yürütüyor.
Silverman, “Her şey yolunda giderse, 2023’ün başlarında Faz 1 klinik çalışmasına sağlıklı gönüllülerle başlamayı umuyoruz” dedi.
Bu araştırma onaylanır ve beklenen tarihte yapılırsa, ALS’li kişilerde Faz 2 klinik araştırması 2024’ün başlarında başlayabilir
Çeviri: Didem Dengiz Karasu
İlk kez, bir bileşik, amiyotrofik lateral skleroz (ALS) hastalıklı fare modellerinin beyninde, hastalıklı üst motor nöronları (beyinden omuriliğe gönüllü hareket sinyalleri taşıyan sinir hücreleri) iyileştirmeyi başardı.
Bu sonuçlar, geniş bir ALS hastaları yelpazesine ve üst motor nöron dejenerasyonu olan diğer hastalıklara yardımcı olabilecek NU-9 adı verilen bu bileşiğin daha da geliştirilmesi için yeni araştırmaların yapılması fikrini desteklemektedir. ” Mitokondri ve ER stabilitesinin iyileştirilmesi, mSOD1 toksisitesi ve TDP-43 patolojisi nedeniyle oluşan üst motor nöron dejenerasyonunu ortadan kaldırmaya yardımcı olur ” çalışması Clinical and Translational Medicine dergisinde yayınlandı.
ALS, beyinden omuriliğe mesajlar gönderen beyindeki hareketi başlatan sinir hücreleri olan üst motor nöronlar ve omurilikten kaslara sinyaller gönderen alt motor nöronların ölümü ile karakterize bir hastalıktır.
ALS vakalarının çoğu, motor nöronlarda hastalığa neden olan iki proteinden (SOD1 ve TDP-43) birinin birikmesi ve kümelenmesinden kaynaklanır.
Bunlar, nadiren örtüşen iki farklı hastalık mekanizmasını içerir. Bu nedenle, bu iki farklı mekanizmanın neden olduğu hastalıklı üst motor nöronların sağlığını iyileştiren tedaviler geliştirmek, geniş bir ALS hasta yelpazesine yardımcı olabilir.
NU-9, hücre bazlı testlerde SOD1 kümelenmesini azaltan, düşük toksisiteye sahip olan ve bazı maddelerin beyne girmesine izin veren ancak diğerlerini engelleyen seçici bir zar olan kan-beyin bariyerini geçebilen bir bileşiktir.
Northwestern Üniversitesi’ndeki araştırmacılar şimdi, NU-9’un ALS fare modellerinde SOD1 ve TDP-43 toksisitesi nedeniyle dejenere olan üst motor nöronların sağlığını iyileştirebildiğini gösterdi.
Araştırmacı Hande Özdinler, bir basın bülteninde “Üst motor nöronlar, hareketin başlatılmasından ve
modülasyonundan sorumlu olan ve ALS de erken dönemde dejenerasyonu sonucunda hastalığa neden olduğunun bilinmesine rağmen, şimdiye kadar bu hücreleri iyileştirmek için herhangi bir tedavi seçeneği olmamıştır. Hastalanan üst motor nöronların sağlığını iyileştiren ilk bileşiği belirledik.” dedi.
İlk olarak ekip, biri insan SOD1’in mutasyona uğramış bir versiyonunu (hSOD-G93A) ve diğeri TDP-43’ün bir varyantını (TDP-43-A315T) taşıyan iki ALS fare modeli üzerinde çalışmalara başladı.
Her iki fare modelinde de üst motor nöronlarda ilerleyici kayıp gelişmişti ve ALS hastalarından alınan ölüm sonrası doku örneklerinde görüldüğü gibi hücresel düzeyde benzer kusurlar sergiledi. Bu kusurlar, mitokondriye, hücreler içindeki enerji üreten yapılara ve protein sentez bölgesi olan Endoplazmik retikuluma verilen hasarı içeriyordu.
Daha sonra, NU-9, farelerin üst motor nöron hücresel kusurlarına bağlı olarak semptomlar göstermeye başladığı doğumdan 60 gün sonra başlayarak hSOD1-G93A farelerine (ve sağlıklı kontrol farelerine) günlük olarak verildi. NU-9 tedavisi, hastalıklı üst motor nöronların mitokondri ve endoplazmik retikulumunun yapısında ve bütünlüğünde önemli gelişmelere yol açtı.
hSOD-G93A farelerinin nöronlarındaki toplam mitokondri sayısı, NU-9 tedavisinden sonra, tedavi edilmemiş kontrollerle karşılaştırıldığında, sağlıklı farelerdeki bir düzeye kadar önemli ölçüde arttı. Ayrıca, NU-9 tedavisi, bu farelerin üst motor nöronlarındaki sağlıklı mitokondri yüzdesini önemli ölçüde arttırdı.
Normal fareler yanlış katlanmış SOD1 göstermezken, hSOD1-G93A farelerinin üst motor nöronları yüksek düzeyde yanlış katlanmış SOD1’e sahipti. Buna karşılık, NU-9 tedavisi, özellikle hastalıklı motor nöronlarda yanlış katlanmış SOD1 düzeylerini önemli ölçüde azalttı.
Çoğu tedavi edilmemiş hSOD1-G93A üst motor nöronları, uygun işlevin anahtarı olan sinir hücrelerinin dal benzeri uzantıları olan hasarlı ve parçalanan dendritleri gösterir. NU-9 tedavisi, doza bağlı bir şekilde hSOD-1G93A farelerinde dendritlerin bütünlüğünü önemli ölçüde iyileştirdi.
NU-9 tedavisi ayrıca, tedavi edilmemiş hSOD-1G93A farelerine kıyasla sayıları önemli ölçüde daha yüksek olan dış beyin tabakası olan motor korteksteki üst motor nöronların kaybını da önledi. Önemli olarak, 60 gün NU-9 ile tedavi edilen bu farelerin motor korteksinde bulunan ortalama üst motor nöron sayısı, sağlıklı farelerde görülenlerle neredeyse karşılaştırılabilirdi.
Ekip daha sonra dikkatlerini TDP-43 patolojisi olan farelere çevirdi. SOD1 mutant fareleri gibi, NU-9 ile tedavi edilen TDP-43-A315T fareleri, üst motor nöronların hem mitokondrilerinde hem de endoplazmik retikulumunda gelişmeler gösterdi.
Özellikle, TDP-43A-315T farelerinde NU-9 tedavisinden sonra mitokondri sayısı, sağlıklı farelerinkiyle karşılaştırılabilir hale geldi ve ortalama sağlıklı mitokondri yüzdesi, hastalıklı motor nöronlarla karşılaştırıldığında %87 oranında önemli ölçüde arttı.
Ayrıca, NU-9 ile tedavi edilen TDP-43-A315T farelerinin motor korteksindeki ortalama üst motor nöron sayısı, tedavi edilmeyen mutant farelere kıyasla, sağlıklı farelerinkiyle karşılaştırılabilir seviyelere önemli ölçüde arttı.
Hem SOD1 hem de TDP-43 patolojisi alt motor nöronları etkilediğinden, ekip mutant farelerin alt omuriliklerini araştırdı. TDP-43-A315T farelerinde alt motor nöronlarında büyük bir kayıp olmazken, hSOD1-G93A farelerinde bu nöronların sayısında bir azalma oldu.
Bununla birlikte, NU-9 tedavisi, bu hayvanlarda devam eden alt motor nöron dejenerasyonunu ortadan kaldırmak için yeterli değildi, “NU-9’un UMN’ler [üst motor nöronlar] için seçici olduğu nöroprotektif etkilerini ortaya koyduğu anlaşılıyordu.
Son olarak, NU-9 tedavisinin etkisini ölçmek için motor fonksiyon testleri yapıldı. Hastalıklı hSOD1-G93A ve TDP-43A-315T fareleri, hastalık ilerledikçe mutant farelerin teli tutup tutamadığı asılı tel testinde sağlıklı hayvanlardan daha kötü performans gösterirken, NU-9 tedavisinden sonra performansları sağlıklı farelerle karşılaştırılabilir hale geldi.NU-9 tedavisi, hSOD1-G93A hayvanlarında dönen bir çubuk üzerindeki dayanıklılığı ölçen rotarod testini önemli ölçüde iyileştirmedi, ancak bunu TDP-43A-315T farelerinde yaptı.
Araştırmacılar, “Bulgularımız, hastalıklı UMN’lerin sağlığını iyileştiren ve gelecekteki mekanizma odaklı ve hücre bazlı ilaç keşif çalışmalarının temelini oluşturan ilk bileşiğin tanımlanmasını işaret ediyor” dedi.
Ekip, insanlarda klinik deneylere başlamadan önce, potansiyel ilacın daha ayrıntılı toksikolojisine ve özelliklerine odaklanacağını söylediler.
Özdinler, “Beyin nöronlarının sağlığının iyileştirilmesi ALS ve diğer motor nöron hastalıkları için önemlidir” diye ekledi.
Bu çalışmanın sonuçları ne anlama geliyor? Laboratuvar ortamında, fareler üzerinde yapılan bu çalışmada NU-9 adlı kimyasal maddenin yapay olarak ALS hastalığı oluşturulmuş farelerde üst motor nöronlarda hastalığa neden olan Sod1 ve tdp43 kümelenmelerini azalttığı bildirilmiş. Bu verilere dayanarak insanlarda aynı etkiyi oluşturup oluşturmayacağını anlamak için Faz1 klinik çalışma başlatılabilir.
Nu-9 bileşiği önemli bir kilometre taşı olarak görünüyor. Ancak bu çalışmanın ALS hastası insanlarda yapılması, faz çalışmalarından geçmesi ve FDA tarafından onaylanması için daha fazla zaman ve araştırma fonuna ihtiyaç var. Hande Özdinler ve Richard Silverman‘ı ve ekibini tebrik ederiz.
Dr. Alper Kaya
