BİLİMSEL DANIŞMA KURULU TAVSİYELERİ- BRAINSTORM CELL THERAPEUTICS – NUROWN

BrainStorm tedavi rejimi, bir kişinin kendi kök hücrelerinin (otolog olarak adlandırılan) kemik iliğinden alınması ve daha sonra kök hücrelerin yeteneğini artırmayı amaçlayan, büyüme faktörleri adı verilen koruyucu maddeleri yapmak ve salgılamak olan NurOwn adlı bir kimyasalın varlığında vücut dışında büyütülmesini içerir. Kök hücreler daha sonra beyni ve omuriliği (beyin omurilik sıvısı veya BOS olarak adlandırılır, Ing. CSF) bir iğneyle (intratekal veya BT enjeksiyonu olarak adlandırılır) yıkayan sıvıya birden çok aralıklarla enjekte edilir. Umulan, bu kök hücrelerin motor nöron dejenerasyonunun ilerlemesini ve dolayısıyla ALS semptomlarının ilerlemesini yavaşlatabilmesidir.

2016’da, faz 2 klinik deneyi tamamlayan ilk denetimli yayın çıktı.

Faz 2 deneme verileri 48 ALS hastasını (tedavi edilen 36 ve 12 plasebo) içeriyordu ve Aralık 2019’da Neurology dergisinde “MSC-NTF hücrelerinin tek doz transplantasyonu güvenlidir ve erken dönem umut verici etkinlik belirtileri göstermiştir” başlıklı yayınlanmıştır.

2017’de Amerika Birleşik Devletleri’ndeki altı bölgede birden fazla NurOwn dozunu test eden bir faz 3 klinik denemesi başlatıldı. Deneme, çift taraflı kapalı (double blind) olarak yapıldı.  Yani ne araştırmacılar ne de katılımcılar aktif tedavi mi yoksa plasebo mu aldıklarını bilmiyorlardı. Birincil degerlendirme, NurOwn’un tekrarlanan intratekal enjeksiyonlarının güvenliğini ve NurOwn’un ALSFRS-R olarak adlandırılan bir ölçek kullanarak ALS’nin ilerlemesini yavaşlatma yeteneğini incelemekti. NurOwn ile tedavi edilen kök hücrelerin amaçlanan biyolojik etkiyi sağlayıp sağlamadığını belirlemek için, nörotrofik faktörler (yüksek seviyeleri hedefleyen) ve nörodejeneratif/nöroinflamatuar faktörler (düşük seviyeleri hedefleyen) Biyobelirteçler BOS sıvısında ölçüldü.

17 Kasım 2020’de, 3. aşama klinik araştırmanın ilk verilerini açıklayan bir basın açıklaması yayınlandı. Deneme, rapor edilen verilerin hiçbirinde, özellikle ALSFRS-R kullanılarak hastalık ilerlemesinin birincil ölçümünde istatistiksel beklentiyi karşılamadı. Yapılan basın açıklamasında, hastalığın erken evrelerindeki bir alt grup için ALS’nin ilerlemesinde klinik olarak anlamlı bir yavaşlama olduğu ancak bu sonuçların da istatistiksel olarak yeterli olmadığı açıklandı.  Buna karşılık, NurOwn tedavisinin, plasebo grubuna kıyasla nörotrofik biyobelirteçlerde artış ve nörodejeneratif ve nöroinflamatuar biyobelirteçlerde azalma ile sonuçlandığı ve bu çalışmanın elde etmeyi umduğu şeyle uyumlu olduğu bildirildi. Takip analizi, hastalığın erken donemindeki önceden belirlenmiş alt grubunun ileri analizine ek olarak, bu biyobelirteç sonuçlarının herhangi bir ek bilgiyi ortaya çıkarıp çıkaramayacağını araştıracaktır. Ocak 2021 itibariyle bu öneri, 9 Aralık 2020’de Uluslararası ALS/MND Sempozyumu’nda sunulan ek verilere de dayanmaktadır.

10 Aralık 2021’de NurOwn faz 3 verileri, Muscle & Nerve dergisinde ‘’ Amyotrofik Lateral Sklerozda yüksek seviyelerde nörotrofik faktör salgılamak üzere tesvik edilen Mezenkimal kök hücrelerin randomize, Plasebo Kontrollü Faz 3 Çalışması’’   başlıklı yayınlandı. Tartışmanın başında “Bu Faz 3, plasebo kontrollü, randomize çalışmanın birincil ve ikincil etkililik son noktaları istatistiksel olarak anlamlı değildi, ancak çalışma, çalışma tasarımı ve gelecekteki kliniklerde kullanım için tedavi yanıtının potansiyel biyobelirteçleri hakkında önemli bilgiler sağladı.” İfadesi yer alıyordu.

Kısaca, önceden belirlenmiş analizlerin hiçbiri NurOwn’un plaseboya göre önemli bir faydasını göstermedi. ALS topluluğu arasında bu verilerin ışığında en çok tartışılan karşılaştırma, başlangıçta >35 ALSFRS-R puanı olan önceden belirlenmiş bir alt gruptaki yanıt verenlerin ölçümleri baz alindiginda, 26 kişiden 9’unun NurOwn’da yanıtlayıcı kriterlerini karşıladığını, 32 kisinden 5’inin ise plaseboya yanıt verdiğini göstermiştir. Bu, NurOwn’un yararına doğru eğilim gösterirken, karşılaştırma istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,29) ve yalnızca dört bireylik bir fark olmasi, bunun NurOwn grubunun tedaviye bağlı yaniti mı yoksa placebo grubu ile aynı etkilerin mi olduğunu bilmenin bir yolu olmadığını gösterir. Not olarak, bu önceden belirlenmiş alt grup, burada yayınlanan çalışma protokolünde belirtilmemiş görünmektedir.

Post hoc analizler, NurOwn’un bir miktar etkililiğe sahip olabileceğini gösteren eğilimleri ortaya koymaktadır. Bu çalışmadan öğrenilenleri kullanarak yeni bir takip klinik deneyi önerilmektedir. Bu tür post hoc analizler, özellikle “keşifsel etkinlik son noktalarının test edilmesinde çoklu karşılaştırmalar için hiçbir ayarlama yapılmadığı” durumlarda, genellikle fayda kanıtı olarak değil, daha ileri çalışmalara bilgi vermek için kullanılır. Post hoc analizlerden edinilen bilgiler yanıltıcı olabileceği için, bu yöntem endüstride yaygın olarak kabul edilen bir uygulamadır.

NurOwn, VEGF gibi nörotrofik faktörlerde anlamlı bir artış ve MCP-1 gibi nöroinflamatuar belirteçlerde ise azalma gösterdi, ancak NfL seviyelerini önemli ölçüde değiştirmedi. Bu biyobelirteç sonuçları bize NurOwn’un bir dereceye kadar istenen biyolojik etkiyi elde ettiğini söylüyor. Bu biyobelirteçlerin hiçbiri klinik etkinin göstergesi olarak henüz doğrulanmadı veya kabul edilmedi ve nöronal sağlığın göstergesi olarak daha geniş bir kabule en yakın olan belirteç olan NfL, NurOwn tarafından plaseboya göre önemli ölçüde azalmadı. NfL’deki azalmaya yönelik bir eğilim, başka bir araştırmaya bazı destekleyici katkilar sağlayabilir.

Son olarak, 3. aşama klinik araştırmaya katılan birkaç kişi olumlu deneyimlerini kamuoyuyla paylaştı. Plasebo yerine NurOwn ile tedavi edilen ve hastalığın ilerleme yörüngesinde radikal bir değişiklik yaşayan kişilerin net sayısını gösteren ikna edici nokta verilerinin yokluğunda, herhangi birinin bunun NurOwn’un bir etkisine bağlanıp bağlanamayacağını bilmesi imkansızdır. Üstelik, yayınlanmış bir ikincil sonuc baskisinda, >35 başlangıç ALSFRS-R grubu icinde , >%100 iyileşme gösteren NurOwn kullanan 9 kişiden 7’si ve plasebodaki 5 kişiden 5’i olmak uzere toplam 13 bireye rastlanmistir. 

NurOwn’un Genişletilmiş Erişim veya Hastane Muafiyeti programlarındaki herhangi bir deneyime katkısını belirlemek de mümkün değildir, ancak bir kez toplandıktan sonra, bunlardan elde edilen veriler BrainStorm’un gelecekteki herhangi bir deneme için ileriye dönük bir yol belirlemesine yardımcı olmada değerli olabilir.

Öneri

SAC, NurOwn’un ALS’li kişilere herhangi bir fayda sağladığı sonucuna varmak için şu anda yeterli kanıt bulunmadığını önermektedir. Kapsamlı post hoc analizin, NurOwn’un plaseboya göre bir miktar klinik fayda sağlayabileceğini düşündüren olası eğilimleri ortaya çıkardığı göz önüne alındığında, ileriye dönük herhangi bir ilerleme icin bugüne kadar öğrenilenleri kullanan ikinci bir aşama 3 klinik deneyi içermelidir. Çok sayıdaki anekdotsal fayda raporlarıyla ilgili olarak, önemli sayıda bireysel deneyimlerde, NurOwn’un plaseboya göre büyük ölçüde fayda sağladığını gösteren hiçbir nokta verisine rastlanmamıştır.

ALS/MND Dernekleri Uluslararası İttifakı

(International Alliance of ALS/MND Associations)

Ocak 2022

__________________________

* BrainStorm ana sayfasi icin linki tiklayabilirsiniz https://brainstorm-cell.com/

Çeviri: Didem Dengiz Karasu

Kaynak