Antisens Oligonükleotidler (ASO) ve Qalsody (Tofersen)

Antisens oligonükleotidler (ASO), belirli bir gen/proteinin üretimini azaltabilen biyolojik maddelerdir. Biogen ve Ionis Pharmaceuticals, ASO tedavilerini geliştirmek için ortaklık kurmuş ve ilk hedefleri olarak 1993 yılında ALS/MND’ye neden olduğu keşfedilen ilk gen olan süperoksit dismutaz 1’i (SOD1) seçmiştir. SOD1 geninin bileşimindeki küçük bir değişiklik, anormal bir SOD1 proteinine yol açar. Yıllar içinde, bu anormal proteinin motor nöronlar için toksik hale gelerek (toksik fonksiyon kazanımı) ALS/MND’ye neden olduğu tespit edilmiştir.

2025 yılı itibariyle Qalsody (Tofersen) aşağıdaki ülkelerde sosyal güvenlik kapsamında ödenmektedir.

Ülke ve Ticari Adlar

Bahreyn / Qalsody
Kanada / Qalsody
Şili / Qalsody
Çin / Qalsody
Avrupa Birliği / Qalsody
Japonya / Qalsody
Umman / Qalsody
İspanya / Qalsody
Katar / Qalsody
Birleşik Arap Emirlikleri / Qalsody
Amerika Birleşik Devletleri / Qalsody

Önerilen Etki Mekanizması

Tofersen’in (ticari adı Qalsody) aktif bileşeni, bir hücredeki belirli bir RNA molekülüne yapışacak şekilde tasarlanmış, laboratuvarda üretilmiş küçük bir genetik materyal (ASO) parçasıdır. Hücre içinde SOD1 ekspresyonunun azalmasına neden olur. Bu tedavi stratejisi, SOD1’in toksik işlev kazanma mekanizması göz önüne alındığında, SOD1 ile bağlantılı ALS/MND için mantıklı bir tedavi olarak düşünülmüştür.

Klinik Araştırmalar

Tofersen’in (SOD1 ASO) 50 katılımcıyla 2016 yılında Amerika Birleşik Devletleri, Avrupa ve Kanada’daki 17 merkezde başlatılan faz 1-2 klinik çalışması, ilacın güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve insan vücudu üzerindeki etkisini değerlendirmeyi amaçlamaktadır. Çalışma, bileşiğin güvenli olduğunu ve SOD1 ekspresyonunu etkili bir şekilde azalttığını göstermiştir. Ayrıca, ALS/MND ilerlemesinin üç farklı ölçümünde hastalık ilerlemesinin yavaşlamasına doğru bir eğilim gözlenmiştir. Sonuçlar Temmuz 2020’de New England Journal of Medicine’de yayınlanmıştır .

Biogen, umut vadeden 1-2. faz denemesine dayanarak, Nisan 2021’de, SOD1-ALS’den etkilenen bireylerin bir alt grubuna, hastalığı en hızlı ilerleyen bireylerden başlayarak, erken erişimin ilk aşamasını sunma niyetini duyurdu. Bu program Temmuz 2021’de başladı ve VALOR adını aldı. Geniş SOD1-ALS popülasyonuna erişim sağlamayı amaçlayan ikinci aşama, ek çalışmalara gerek kalmadan güvenlik ve etkililiği gösteren 3. faz çalışma sonuçlarıyla tetiklenecekti.

VALOR çalışmasının başlamasından altı ay sonra, 17 Ekim 2021’de yapılan bir sunum ve basın bülteninde , çalışmanın sonuçları açıklanmış ve tofersen’in ALSFRS-R ile ölçülen hastalık ilerlemesinin birincil ölçüsünde istatistiksel olarak anlamlı olmadığı belirtilmiştir. Bununla birlikte, motor fonksiyon, solunum fonksiyonu, kas gücü ve yaşam kalitesine ilişkin çok sayıda ikincil ve keşifsel ölçüm, olumlu bir etki potansiyeline işaret etmekteydi. SOD1 seviyelerinde azalma ve bunun sonucunda BOS (Beyin omurilik sıvısı) nörofilament hafif zincir seviyelerinde (NfL) istatistiksel olarak anlamlı bir azalma da gözlemlenmiş olup, bu da nöronal sağlığın potansiyel olarak devam edebileceğini göstermektedir.

3 Haziran 2022’de, ilk altı ayda tofersen ile tedavi edilen tüm katılımcılar için (“erken başlangıç” lı) grubun plaseboya kıyasla (“gecikmeli başlangıç”lı) gruba daha güçlü bir etki gösteren ilave 12 aylık açık etiketli uzatma (OLE) verileri sunuldu. Hedef SOD1 düzeylerindeki azalma OLE’nin 6 -12. aylarında devam etti. Gecikmeli başlangıç ​​grubundaki plazma NfL düzeyleri erken başlangıç ​​grubunun düzeylerine düştü. ALSFRS-R, on iki aylık OLE’den (açık etiketli) sonra erken başlangıç ​​grubunda önemli ölçüde daha yüksekti. Solunum fonksiyonu, kas gücü ve iki yaşam kalitesi anketi de aynı şekilde yüksekti. Veriler ayrıca gecikmeli başlangıç ​​grubunda 6-12. aylar arasında sabit kalmış veya iyileşmiş işlevlere doğru bir eğilim olduğunu ve erken başlangıç ​​grubunda sağkalım üzerindeki etkiyi gösterdi. VALOR çalışmasının sonuçları 21 Eylül 2022’de New England Journal of Medicine’de yayınlandı.

26 Temmuz 2022’de ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Biogen’in tofersen için Yeni İlaç Başvurusunu kabul etti ve “Öncelikli İnceleme” izni verdi. 25 Nisan’da FDA, Biogen’in artık Qalsody olarak adlandırılan tofersen’ine, SOD1 genindeki mutasyonlarla ilişkili MND/ALS vakalarının tedavisi için hızlandırılmış onay verdi. Koşullu onay, Biogen’in tedavinin etkileri hakkında veri toplamaya devam etmesi ve devam eden etkililik konusundaki endişeleri FDA’ya bildirmesi gerektiği anlamına geliyor. 30 Mayıs 2024’te Avrupa İlaç Ajansı (EMA), Qalsody için ‘istisnai koşullar’ altında pazar onayı verdi . Biogen’in, bileşiğinin uzun vadeli etkinliği ve güvenliği hakkında EMA’ya daha fazla veri sunması gerekecektir.

Qualsody, ALS’nin genetik nedenini hedef alan ilk onaylı hastalık değiştirici tedavidir.

Erken Erişim Programı

Biogen, 2021’den bu yana, devam eden erken erişim programının uygunluğunu, yerel düzenlemelerle bu tür programlara izin verilen ve gelecekte erişimin güvence altına alınabileceği ülkelerdeki tüm SOD1-ALS hastaları için genişletti. SOD1 genindeki bir mutasyonla ilişkili ALS tanısı alan bireyler, klinisyenlerin tedaviyi reçete edip uygulayabilmesi koşuluyla tofersen’i ücretsiz almaya hak kazanırlar. Qalsody’nin FDA tarafından onaylanmasının ardından EAP programı ABD’de durdurulmuştur ve tofersen’in ticari olarak mevcut olduğu AB ülkelerinde de durdurulacaktır (kaynak burada).

Biogen ayrıca, SOD1 mutasyon taşıyıcılarının semptom öncesi tedavisinin daha uygun bir müdahale zamanlamasını temsil edip etmediğini belirlemek için 2021 yılında ATLAS çalışmasını başlattı. SOD1 mutasyonu olan bireylerin, semptomlar başlamadan önce genetik testlerle ALS geliştirme riski altında olduğu tespit edilebildiğinden, tofersen’in, semptom öncesi bireylerde tedavinin hastalığın ilerlemesi üzerinde daha güçlü bir etki sağlayıp sağlayamayacağını belirlemek için muazzam bir fırsat sunmaktadır. ATLAS çalışması hakkında daha fazla bilgiye buradan ulaşabilirsiniz.

Doz ve Uygulama

Qalsody, spinal enjeksiyonla (intratekal) doğrudan beyin omurilik sıvısına verilir. Uygulaması son derece uzmanlaşmış personel ve yakın takip gerektirdiğinden, yalnızca intratekal uygulama için donanımlı bir sağlık kuruluşunda uygulanabilir. Önerilen doz, uygulama başına 100 mg/15 mL’dir. Tedavi edilen kişiye, üç kez iki haftada bir doz ve ardından dört haftada bir idame dozu verilecektir.

Bildirilen Yan Etkiler

Qalsody’nin en sık görülen yan etkileri şunlardır: kol, sırt, bacak, kas veya eklem ağrısı; beyin omurilik sıvısında protein ve/veya kan hücresi seviyelerinde artış ve ateş. Daha ciddi yan etkiler şunlardır: Omurilik iltihabı (miyelit) ve/veya sinir köklerinde tahriş (radikülit), optik sinirde şişme (papilödem) ve kafatası içindeki basıncın artması (yüksek kafa içi basıncı), beyin zarlarının iltihaplanması (aseptik menenjit).

Gerçek Dünya Kanıtı

Gerçek dünya kanıtı, onaylı bir tıbbi tedavinin kullanımı ve potansiyel yararları veya riskleri hakkındaki klinik kanıttır. Bu genellikle elektronik sağlık kayıtlarından, tıbbi taleplerden veya sağlık hizmetinin sunulması sırasındaki kayıt veri kütüklerinden elde edilir (iyi kontrol edilen klinik çalışmalar dışında). Dünya çapında çeşitli çalışmalarda, tofersen (Qalsody) ile tedavi edilen SOD1 mutasyonu taşıyan ALS/MND hastaları takip edilmiştir. Smith ve ark. tarafından yakın zamanda yapılan bir çalışma, Kasım 2021 ile Şubat 2024 arasında Saint Louis’deki Washington Üniversitesi’nde Qalsody ile tedavi edilen SOD1-ALS teşhisi konmuş yedi kişinin gerçek dünya deneyimlerini bildirmiştir. Tedavi süresi boyunca tüm katılımcılar, nörofilament hafif zincirinin kan seviyelerinde “güçlü ve sürekli düşüşler” yaşadı (NfL, hasarlı veya dejeneratif nöronların bir biyobelirtecidir). Araştırmacılar, katılımcıların Qalsody tedavisinden sonra beklenenden %52 daha yavaş bir oranda ilerlediğini tahmin etmiştir. Ayrıca, çalışma katılımcılarından beşinin kas gücünde iyileşme görülmüş ve “fonksiyonel bağımsızlıkta” “dikkat çekici” (ölçülemeyen kavram) iyileşme sağlanmıştı.

Hastalığın stabilizasyonu ve fonksiyonel iyileşmeler, Avrupa’da benzer araştırmalar yürüten klinisyenler tarafından da bildirilmiştir. İtalya’da, en az dört yıl tedavi gören 17 SOD1 -ALS hastasından dokuzu önemli ölçüde stabil hale geldi veya hafif iyileşme gösterdi; dördünde ise hastalık seyri araştırmacıların değişiklikleri tespit etmesine izin vermeyecek kadar yavaş bir ilerleme görüldü. Almanya’da yayınlanan veriler, Qalsody erken erişim programına katılan beş kişinin dört ila altı haftalık tedaviden sonra stabil hale geldiğini veya iyileşmeye başladığını gösterdi. Bir kişide ise dokuz ALSFRS-R puanı iyileşme görüldü; araştırmacılar bu sonucu doğrudan tedavinin etkisine bağladılar.

Nörologlar ve sinirbilimciler arasında onlarca yıldır genel kanı, ALS/MND tedavilerinin hastalığın ilerlemesini yalnızca yavaşlatabileceği veya durdurabileceği yönündeydi. Kaybedilen işlevler muhtemelen geri kazanılamazdı. Qalsody’nin gerçek dünya verileri, işlevsel iyileşmenin mümkün olduğunu gösteriyor ve ALS/MND ile yaşayan tüm insanlar için umut vadediyor.

Özet

Qalsody (tofersen), ABD ve AB’de SOD1 mutasyonu taşıyan MND/ALS hastalarında kullanılmak üzere FDA ve EMA tarafından onaylanmıştır. Mevcut kanıtlara dayanarak, SAC (Scientific Advisory Commitee), tofersen’in, özellikle tedaviye erken başlayanlarda, SOD1 genindeki bir mutasyondan kaynaklanan ALS/MND hastaları için önemli bir fayda sağlamasının muhtemel olduğu görüşündedir.

Semptom öncesi ATLAS çalışması, hem hızlandırılmış onay koşulları için doğrulayıcı çalışma hem de gelecekteki tüm ALS çalışmaları için bir dönüm noktası olması nedeniyle, SOD1-ALS için tofersen değerlendirmesinde önemli bir sonraki adımdır.

Biogen, bugüne kadar sunulan verilerin ayrıntılı analiziyle gösterildiği üzere, SOD1-ALS ile yaşayan ve tofersen’den faydalanabilecek kişilere erişim sağlayabilecek seçenekleri araştırmaya devam etmelidir. SAC, tüm üye kuruluşları, ülkeleri veya bölgeleri için herhangi bir plan olup olmadığını sormak üzere doğrudan şirketle iletişime geçmeye teşvik etmektedir.

SAC, MND/ALS hastaları için tedavi seçeneklerine yeni bir eklemenin yapılmasını memnuniyetle karşılıyor ve bu tedavinin mümkün olduğunca çok sayıda hastaya ulaşmasını umuyor.

Uluslararası ALS/MND Dernekleri İttifakı
Ağustos 2024