Biyolojik olarak aktif B12 vitamini formu olan metilkobalamin’in, merkezi sinir sistemi sağlığına katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Japonya’da, düşük dozlu metilkobalamin formülasyonları, B12 vitamini eksikliklerinden kaynaklanan periferik nöropati ve aneminin tedavisi için onaylanmıştır. Faz 3 klinik çalışmasının sonuçlarına dayanarak, 24 Eylül 2024 tarihinde Japonya’da ALS/MND tedavisi için ultra yüksek dozda metilkobalamin (50 mg) onaylanmıştır. Bu ilaç, ilaç şirketi Eisai tarafından Rozebalamin ticari adı altında üretilmekte ve pazarlanmaktadır.

Önerilen Etki Mekanizması

Metilkobalamin’in ALS/MND’deki kesin etki mekanizması henüz tam olarak açıklığa kavuşturulmamıştır. Klinik öncesi araştırmalar, ALS/MND’de rol oynayan oksidatif stres, glutamat toksisitesi ve apoptozu (hücre ölümü) hedef alarak potansiyel terapötik faydalar sağlayabileceğini göstermektedir (The ALS Untangled Group, 2015). Ayrıca, metilkobalamin’in, ALS/MND (PALS) ile yaşayan bireylerde kültürdeki motor nöron benzeri hücrelere toksisite gösterdiği bilinen bir faktör olan yüksek plazma homosistein düzeylerini düşürdüğü gösterilmiştir (Zoccolella vd., 2008; Hemendinger vd., 2011). Siyatik sinir hasarının hayvan modelinde, yüksek dozda metilkobalamin uygulaması, sinir rejenerasyonunu ve fonksiyonel iyileşmeyi desteklemiştir (Okada vd., 2010). ALS/MND modellerini kullanan in vivo ve in vitro çalışmalar cesaret verici bulgular ortaya koymuş olsa da , varsayılan etki mekanizması henüz tam olarak açıklığa kavuşturulmamıştır (Ito ve ark., 2017; Ikeda ve ark., 2015).

Klinik Araştırmalar

İki küçük çalışma, 2 hafta boyunca yüksek dozda metilkobalaminin (günde 25 veya 50 mg) intramüsküler uygulanmasının güvenli ve iyi tolere edildiğini, potansiyel klinik faydaya dair bazı önerilerde bulunulduğunu göstermiştir (Kaji ve ark., 1998; Izumi ve ark., 2008).

Bu erken deneme sonuçlarına dayanarak Eisai, Japonya’daki 44 merkezde semptomların başlangıcından itibaren üç yıl içinde ALS/MND ile yaşayan 373 kişide yüksek dozda metilkobalaminin etkilerini araştıran bir faz 2/3 klinik denemesi başlattı (Clinicaltrials.gov ID: NCT00444613, Kaji ve ark., 2019). Katılımcılar, 182 hafta boyunca haftada iki kez 25 mg metilkobalamin, 50 mg metilkobalamin veya plasebo enjeksiyonu almak üzere rastgele atandılar. Birincil sonuç ölçütleri sağkalım ve ALSFRS idi. Her iki metilkobalamin konsantrasyonunun da güvenli ve iyi tolere edildiği bulundu, ancak birincil sonlanım noktalarına her iki grupta da ulaşılamadı. Post-hoc analiz, semptom başlangıcından itibaren bir yıl içinde (erken evre) çalışmaya katılan katılımcılarda hastalık ilerlemesinde (ALSFRS ile ölçülen) ve olaya kadar geçen sürede bir fark olduğunu ortaya koydu ve bu da hastalığın erken evresinde yüksek konsantrasyonda metilkobalaminin potansiyel bir etkisi olabileceğini düşündürdü (Kaji vd., 2019). Bu sonucu doğrulamak için, ALS için Ultra Yüksek Doz Metilkobalaminin Japonya Erken Evre Denemesi (JETALS) adlı yeni bir çalışma başlatıldı.

JETALS çalışması, Ekim 2017 ile Eylül 2019 arasında Japonya’daki 25 nöroloji merkezinde yürütülen randomize kontrollü, faz 3, çift kör bir çalışmadır. Çalışmaya, semptomların başlangıcından itibaren 1 yıl içinde, tedavi öncesi 12 haftalık gözlem süresi boyunca ALSFRS-R skorlarında 1 ila 2 puanlık bir düşüş olarak tanımlanan orta düzeyde ilerleme gösteren 130 kişi kabul edildi. Katılımcılara 16 haftalık bir süre boyunca haftada iki kez 50 mg metilkobalamin veya plasebo enjeksiyonu yapıldı. Bu 130 katılımcının %90’ı eş zamanlı olarak riluzol alıyordu. Metilkobalamin ile plasebo grubundaki katılımcılar, 16. haftada ALSFRS-R skorunda 1,97 (95% CI, 0,44-3,50; P = .01) fark yaşadı. Çalışmaya grup başına toplam 63 kişi dahil edildi. Ayrıca, metilkobalamin ile tedavi edilen kişilerin plazmasındaki homosistein konsantrasyonunda bir azalma bulundu. Homosistein nörotoksisite ile ilişkilendirilmiş ve PALS kanında yükseldiği bulunmuştur, ekspresyonu B12 vitamini tedavisi ile modüle edilmektedir (Zoccolella vd., 2008; Hemendinger vd., 2011), ancak bu çalışmada homosistein düzeyleri ALSFRSR skorlarıyla ilişkilendirilmemiştir. Ek olarak, kas gücü, zorlu vital kapasite ve Norris ölçeği skorları plasebo grubuyla karşılaştırıldığında anlamlı bir farklılık göstermemiştir. Bu çalışmanın birkaç sınırlaması vardı. Özellikle çoğu ALS/MND çalışmasından daha kısaydı (16 hafta) ve metilkobalaminin idrar rengi üzerindeki etkisi nedeniyle, katılımcılar ilacı mı yoksa plaseboyu mu aldıklarını ayırt edebilmiş olabilirlerdi (Oki vd., 2022). Bu sınırlamalara rağmen, bu klinik çalışma Japonya’da ALS/MND tedavisi için ultra yüksek dozda metilkobalaminin onaylanmasına yol açtı.

Doz ve Uygulama

Japonya’da ALS/MND’nin yetişkinlerde tedavisi için onaylı metilkobalamin dozu, haftada iki kez, günde 50 mg’dır ve kas içine enjekte edilir.

Bildirilen Yan Etkiler

Ultra yüksek doz metilkobalamin genellikle iyi tolere edilir. JETALS çalışmasında, tedavi grubunda %7,7 oranında yan etki bildirilmiş ve bunlar arasında kabızlık, enjeksiyon bölgesinde ağrı, ateş, düzensiz kalp ritmi ve döküntü yer almıştır. Metilkobalaminin ayrıca idrarda kırmızı renge neden olduğu ve herhangi bir sağlık sorununa yol açmadığı bilinmektedir.

Mevcut Durum

Rozebalamin, klinik öncesi modellerde ve ALS/MND’li belirli bir hasta grubunda cesaret verici sonuçlar göstermiştir. B12 vitamininin oral formülasyonları reçetesiz olarak kolayca bulunabilse de, ALS/MND’deki etkinlikleri henüz kanıtlanmamıştır. Ayrıca, reçetesiz satılan takviyelerin kalitesi tutarsız olabilir ve yüksek dozları sağlığa zararlı olabilir (ALS Untangled Group, 2015). İttifak, yeni bilgiler elde ettikçe bu belgeyi güncellemeye devam edecektir.

Yasal Uyarı

Rozebalamin’in sizin için uygun bir seçenek olup olmadığını belirlemek için doktorunuza danışın. Kullandığınız ilaçlar, doğal takviyeler veya bitkisel ilaçlar da dahil olmak üzere tıbbi geçmişinizi daima açıklayın. Doktorunuz ihtiyaçlarınıza uygun doğru planı belirleyecektir.

Kaynaklar

• Kaji, R., Imai, T., Iwasaki, Y., Okamoto, K., Nakagawa, M., Ohashi, Y., Takase, T., Hanada, T., Shimizu, H., Tashiro, K., & Kuzuhara, S. (2019). Ultra-high-dose methylcobalamin in amyotrophic lateral sclerosis: a long-term phase II/III randomised controlled study. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry, 90(4), 451–457.
• Kaji, R., Kodama, M., Imamura, A., Hashida, T., Kohara, N., Ishizu, M., Inui, K., & Kimura, J. (1998). Effect of ultrahigh-dose methylcobalamin on compound muscle action potentials in amyotrophic lateral sclerosis: a double-blind controlled study. Muscle & nerve, 21(12), 1775–1778.
• Ikeda, K., Iwasaki, Y., & Kaji, R. (2015). Neuroprotective effect of ultra-high dose methylcobalamin in wobbler mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Journal of the neurological sciences, 354(1-2), 70–74.
• Hemendinger, R. A., Armstrong, E. J., 3rd, & Brooks, B. R. (2011). Methyl Vitamin B12 but not methylfolate rescues a motor neuron-like cell line from homocysteine-mediated cell death. Toxicology and applied pharmacology, 251(3), 217–225.
• Ito, S., Izumi, Y., Niidome, T., & Ono, Y. (2017). Methylcobalamin prevents mutant superoxide dismutase-1-induced motor neuron death in vitro. Neuroreport, 28(2), 101–107.
• Izumi, Y., & Kaji, R. (2007). Brain and nerve = Shinkei kenkyu no shinpo, 59(10), 1141–1147.
• Okada, K., Tanaka, H., Temporin, K., Okamoto, M., Kuroda, Y., Moritomo, H., Murase, T., & Yoshikawa, H. (2010). Methylcobalamin increases Erk1/2 and Akt activities through the methylation cycle and promotes nerve regeneration in a rat sciatic nerve injury model. Experimental neurology, 222(2), 191–203.
• Oki, R., Izumi, Y., Fujita, K., Miyamoto, R., Nodera, H., Sato, Y., Sakaguchi, S., Nokihara, H., Kanai, K., Tsunemi, T., Hattori, N., Hatanaka, Y., Sonoo, M., Atsuta, N., Sobue, G., Shimizu, T., Shibuya, K., Ikeda, K., Kano, O., Nishinaka, K., … JETALS Collaborators (2022). Efficacy and Safety of Ultrahigh-Dose Methylcobalamin in Early-Stage Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA neurology, 79(6), 575–583.
• The ALS untangled group 2015 – https://www.tandfonline.com/doi/10.3109/21678421.2015.1070574
• Zoccolella, S., Simone, I. L., Lamberti, P., Samarelli, V., Tortelli, R., Serlenga, L., & Logroscino, G. (2008). Elevated plasma homocysteine levels in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Neurology, 70(3), 222–225.