Uluslararası ALS/MND Dernekleri Birliği Bilimsel Tavsiye Komitesi (SAC) raporu

Amylyx Pharmaceuticals Inc., AMX0035 adlı bir kombinasyon ürününü ALS ve diğer nörodejeneratif bozukluklar için potansiyel bir tedavi olarak test etmek amacıyla 2013 kurulmuş  bir şirkettir. AMX0035, sodyum fenilbutirat (PB) ve tauroursodeoksikolik asit (TUDCA) adı verilen iki bileşiği içeren oral bir ilaçtır. TUDCA ayrıca yaygın olarak taurursodiol (TURSO) veya ursodoxicoltaurine olarak da adlandırılır.

AMX0035, Kuzeydoğu ALS (NEALS) Konsorsiyumu aracılığıyla Amerika Birleşik Devletleri’ndeki 25 bölgede toplam 137 katılımcıdan oluşan CENTAUR adlı bir faz 2/3 klinik denemesinde test edildi. Deneme randomize, çift kör ve plasebo kontrollüydü ve katılımcılar, AMX0035’in hem güvenlik hem de hastalığın ilerlemesi üzerindeki potansiyel etkisi açısından 24 haftalık bir süre boyunca değerlendirildi.

Klinik araştırma, ALS Derneği, ALS Finding a Cure ve Northeast ALS Konsorsiyumu (NEALS) ve ALS/MND alanındaki birçok önemli kuruluştan mali destek aldı.

Denemenin sonuçları burada New England Journal of Medicine’de yayınlandı

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1916945?query=featured_home

Bir basın açıklaması, yayının temel bulgularını şu şekilde özetledi:

• Hastalar, plaseboya kıyasla AMX0035’te işlevi daha uzun süre korudu; çalışma, Revize ALS Fonksiyonel Derecelendirme Ölçeği’nde (ALSFRS-R) bir farkın birincil sonucunu elde etti

• AMX0035, onaylanmış tedavi edaravon’dan bu yana ALS’li kişilerde bu önceden belirlenmiş birincil sonuç üzerinde istatistiksel olarak anlamlı faydayı gösteren ilk araştırma amaçlı tedavidir.

• AMX0035, kas gücü, solunum ve hastaneye yatışlar dahil olmak üzere ikincil sonuçlar üzerinde sayısal faydalar gösterdi

• AMX0035, AMX0035 ve plasebo gruplarında kaydedilen benzer advers olay oranlarıyla genellikle iyi tolere edildi

Yayın ayrıca, riluzol ve edaravon kullanımının sağladığı etkilere ek olarak etkilerin görüldüğünü belirtir, ancak bu katkı değeri gözleminin daha iyi anlaşılması, daha ileri çalışmalardan fayda sağlayacaktır. Tedavinin makul ölçüde güvenli ve tolere edilebilir olduğu düşünülürken, yayın ayrıca erken gastrointestinal advers olayların dikkate değer olduğunu ve gelecekteki kullanımlarda izlenmesi gerekeceğini de özetlemektedir.

Deneme hakkında yorum yapan bir akademik başyazı da burada mevcuttur. Bu sonuçların gerçekten umut verici olduğunu dengelerken, verileri yorumlamak için temkinli bir yaklaşımın ana hatlarını çiziyor. Yazının ana noktaları aşağıdaki gibidir:

• iyi tasarlanmış, çok merkezli deneme, “ön verilerle heyecan verici”

• deneme, daha hızlı ilerleyen hastalığı olan bireyler için zenginleştirildi, bu da ALS/MND ile yaşayan daha geniş insan popülasyonu için yorumlamayı zorlaştırdı

• ikincil sonuç ölçütleri, ALSFRS-R üzerindeki etkiyle ikna edici bir şekilde uyumlu değildi

• daha geniş uygunluk kriterlerine sahip doğrulayıcı bir aşama 3 çalışmasına devam etme önerisi

Denemedeki tüm katılımcılara (aktif ilaç ve plasebo), AMX0035 alacakları açık etiketli bir uzatılmış bir çalışmaya kaydolma seçeneği de sağlandı. Bu uzatma çalışmasından elde edilen veriler, Ekim 2020’de Muscle & Nerve dergisinde yayınlandı.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mus.27091

Başlangıçta AMX0035 ile tedavi edilen bireylerin, orijinal olarak plasebo alanlara göre ortalama 6,5 ​​ay daha uzun yaşadıklarını gösterdi. Bu hayatta kalma çalışması, genel verileri güçlendirmektedir. Bununla birlikte, ek sağkalım verilerinin Amylyx için sonraki adımları nasıl etkileyeceği veya doğrulayıcı bir klinik araştırmanın garanti edilip edilmediğine ilişkin uzman fikir birliği şu anda bilinmemektedir. Hayatta kalmanın değerlendirilmesi üzerine iki makale burada yayınlandı.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35508892/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35577511/

2021’de Amylyx, PHOENIX adlı 48 haftalık, randomize, plasebo kontrollü bir Faz 3 klinik denemesini başlattı. TRICALS (Avrupa) ve NEALS (ABD) arasındaki ilk işbirliği çabasında 55 sitede 600 katılımcının kaydedilmesi bekleniyor. Birincil sonuç ölçütü, Fonksiyon ve Hayatta Kalmanın Kombine Değerlendirmesi (CAFS) olarak da bilinen ALSFRS-R puanı ve hayatta kalmanın ortak bir değerlendirmesi olacaktır. İkincil sonuç ölçütleri, hem klinikte hem de uzaktan ölçülen yavaş hayati kapasitenin yanı sıra hasta tarafından bildirilen sonuçları ve diğerlerini içerecektir. Denemeyle ilgili ek ayrıntılar burada bulunabilir.

2 Kasım 2021’de Amylyx, AMX0035 için ABD Gıda ve İlaç Dairesi’ne (FDA) Yeni İlaç Başvurusu (NDA) sunduğunu ve 29 Aralık’ta öncelikli inceleme için kabul edildiğini duyurdu. Amerika Birleşik Devletleri için Genişletilmiş Erişim Programı (EAP) 18 Mart 2022’de duyuruldu. 30 Mart’ta bir FDA Danışma Komitesi, mevcut verilerin AMX0035’in ALS’de etkili olduğu sonucuna varıp inanmadığını tartışmak ve oylamak üzere toplandı; sonuç 6 – 4 “hayır” oyuydu. 5 Temmuz’da FDA, aynı Periferik ve Merkezi Sinir Sistemi İlaçları Danışma Komitesi’ni (PCNDSAC) 7 Eylül’de daha fazla tartışma için yeniden toplayacağını duyurdu. Tartışmalar, FDA tarafından NDA’da büyük bir değişiklik teşkil ettiği belirlenen, Şirketin klinik çalışmalarından elde edilen verilerin ek analizlerine odaklanacaktır. Bu, 3 Haziran’da FDA karar tarihinin dosyayı gözden geçirmek için daha fazla zaman tanımak için 29 Eylül’e ertelendiğinin duyurulmasının hemen ardından geldi.

25 Şubat 2022’de Avrupa İlaç Ajansı’nın (EMA) potansiyel onay için AMX0035’i incelemeyi kabul ettiği açıklandı.

13 Haziran 2022’de Health Canada’nın, devam eden PHOENIX Faz 3 klinik denemesinde koşullardan birinin güvenlik ve etkililik onayını içerdiği Koşullara Uygunluk Bildirimi (NOC/c) yolu aracılığıyla AMX0035’i ALBRIOZA olarak onayladığı açıklandı. Kanada, dünyanın herhangi bir yerinde düzenleyici onayı alan ilk ülke olduğundan, topluluğun herhangi bir erişim potansiyelini anlamasına yardımcı olmak için düzenli olarak güncellenen bir SSS mevcuttur.

Ek Bilgiler

a) TUDCA klinik araştırması

AMX0035’teki bileşiklerden biri olan TUDCA, TRICALS girişimi tarafından desteklenen Avrupa’daki 9 tesiste 440 katılımcıyla tek başına bir faz 3 klinik denemesindedir. Bu denemede, TUDCA günde iki kez oral dozlama ile 18 ay boyunca test edilecektir. TUDCA’nın 54 hafta boyunca hastalık ilerlemesini olumlu yönde etkileyebileceğini öne süren küçük bir 2. faz İtalyan klinik araştırması, 2016’da burada yayınlandı.

b) Sodyum fenilbutirat klinik deneyi

Sodyum fenilbutirat, NEALS konsorsiyumu tarafından küçük bir klinik deneyde değerlendirildi ve 2009’da burada yayınlandı. Güvenli ve tolere edilebilir olarak kabul edildi, ancak hastalığın ilerlemesi üzerindeki bir etkiyi belirlemek için tasarlanmamıştı.

Her iki bileşik de klinik öncesi hayvan modellerinde hastalık seyrini değiştirmede bir miktar başarı göstermiştir.

Kendi kendine tedavi için önlemler

Sodyum fenilbütirat, bazı ülkelerde üre döngüsü bozukluklarını tedavi etmek için onaylanmış reçeteyle mevcuttur. TUDCA, birçok formda ve çeşitli eklerin bir parçası olarak tezgahta yaygın olarak bulunur. Bunları ayrı ayrı almanın AMX0035 ile aynı etkiye sahip olup olmayacağı veya etkiyi artıran kombinasyon olup olmadığı bilinmemektedir. Ayrıca, tezgah üstü TUDCA ve sodyum fenilbutirat kaynaklarının herhangi birinin saflığının veya aktif bileşik seviyesinin ne olacağı bilinmemektedir.

Özet

Mevcut kanıtlar göz önüne alındığında, CENTAUR Faz 2 klinik araştırmasının ilk sonuçlarının, akran tarafından gözden geçirildiği ve iyi tasarlanmış bir klinik araştırmada elde edildiği için umut verici olduğu, ancak aynı zamanda öğrenilmesi gereken daha çok şeyin olduğu SAC’nin görüşüdür. AMX0035’in ALS/MND’deki etkisi. Deneme yazarları, bu bulguların “daha ​​uzun ve daha büyük denemelerde” teyit edilmesi gerektiğini vurguluyor ve SAC, ALS/MND ile yaşayan insanlar için güvenli ve etkili tedavilere acil ihtiyaç duyulması için kritik bilimsel titizliği empatiyle dengeleyen bir yaklaşımı teşvik etti.

O zamandan beri Amylyx, Faz 2’nin sonuçlarını doğrulamak amacıyla Faz 3 PHOENIX klinik araştırmasını başlattı ve çeşitli bölgelerde, özellikle Amerika Birleşik Devletleri, Avrupa ve Kanada’da onay olasılığını araştırdı. SAC, herhangi bir üye kuruluşu, ülkeleri veya bölgeleri için herhangi bir plan olup olmadığını öğrenmek için doğrudan şirkete ulaşmaya teşvik eder. SAC, Amylyx’in sonraki adımları hakkında bilgi edindikçe İttifak’ı bilgilendirmeye devam edecektir.

Kendi kendine tedavi rejimleriyle ilgili olarak, SAC, bireyleri düşünmeden önce ALS doktorlarıyla konuşmaları için şiddetle teşvik eder. Bu umut verici sonuçlar, yalnızca AMX0035’te test edilen konsantrasyonlarda ve saflıkta bileşik PB ve TUDCA ile ilgilidir.