17’ye karşı 1 oy, verilerin tedavinin etkinliğini desteklemediğini söylüyor
ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) danışma komitesi, neredeyse oybirliğiyle aldığı kararda, deneysel kök hücre tedavisi NurOwn’un amiyotrofik lateral skleroz (ALS) tedavisi olarak etkinliğini destekleyecek yeterli kanıt bulunmadığını belirtti.
Komite toplantısında tek bir soru üzerinde oylama yapıldı: “Sunulan veriler hafif ve orta şiddette ALS tedavisi için etkililiğe dair önemli kanıtlar ortaya koyuyor mu?”
Toplamda 19 komite üyesinden 17’si hayır oyu kullandı. Bir evet oyu ve bir çekimser oy vardı.
FDA’nın NurOwn ile ilgili resmi kararının Aralık ayında verilmesi bekleniyor. Düzenleyici kurum komitenin oylamasına uymak zorunda değildir, ancak genellikle uymaktadır.
NurOwn’un geliştiricisi BrainStorm Cell Therapeutics’in başkanı ve CEO’su Chaim Lebovits, şirketin basın açıklamasında, “Bugünkü danışma kurulu toplantısındaki tartışma ve ALS ile yaşayanların ve sevdiklerinin yürek parçalayan ifadeleri, sadece yasal esnekliğe değil, aynı zamanda bu alandaki araştırmaların sürdürülmesine olan ihtiyacın da altını çiziyor” dedi ve ekledi: “BrainStorm çalışanları olarak ALS topluluğuna borçlu olduğumuzu derinden hissettiğimiz yükümlülüğü yerine getirmek için elimizden gelen her şeyi yapacağız ve önümüzdeki haftalarda elimizdeki tüm seçenekleri araştıracağız.”
FDA denemede sözde taban etkisine dair kanıt bulamadı
NurOwn, bir hastanın kemik iliğinden kök hücrelerin toplanmasını, sinir sağlığını destekleyen moleküller salgılamaları için bir laboratuvarda mühendislik yapılmasını ve ardından hücrelerin hastanın omurgasına geri aşılanmasını içeren hücre bazlı bir tedavidir.
On yıl süren testlerin ardından BrainStorm geçen yıl NurOwn’un ABD’de onaylanması için FDA’ya başvuruda bulundu. Kurum başlangıçta onayı destekleyecek yeterli kanıt olmadığını söyleyerek başvuruyu incelemeyi reddetti.
Ancak BrainStorm, FDA’nın “protesto üzerine dosya” prosedürünü kullanarak yeni bir inceleme ve danışma komitesi toplantısı yapılmasını zorladı.
BrainStorm’un başvurusu, hızla ilerleyen ALS’li 189 kişide NurOwn’u plaseboya karşı test eden büyük bir Faz 3 çalışması (NCT03280056) da dahil olmak üzere çeşitli klinik çalışmalardan elde edilen verileri içermektedir.
Çalışma, NurOwn’un, bir kişinin günlük yaşam aktivitelerini gerçekleştirme yeteneğini değerlendiren standartlaştırılmış bir ölçüm olan ALS Fonksiyonel Değerlendirme Ölçeği-Revize (ALSFRS-R) ile ölçülen hastalığın ilerlemesini yavaşlatabileceğini göstermeyi amaçlıyordu. Ancak nihai sonuçlar, NurOwn veya plasebo verilen hastalar arasında ilerlemede bir fark olmadığını gösterdi.
Şirket bunun, bazı hastaların ALSFRS-R skorlarının anlamlı bir şekilde düşemeyecek kadar düşük olduğu sözde taban etkisinden kaynaklanabileceğini savundu.
Çalışma bittikten sonra yapılan post hoc analizlerde, şirket sadece taban etkisi olmaması beklenen hasta alt gruplarını analiz etmiştir. Bu sonuçlar genel olarak NurOwn ile plaseboya kıyasla daha yavaş hastalık ilerlemesi olduğunu göstermiştir.
Komite toplantısından önce yayınlanan brifing belgelerinde FDA, BrainStorm’un işaretlediği hastalarda bir taban etkisine dair kanıt bulamadığını söyledi. Kurum ayrıca, post hoc analizlerin yanlış pozitif sonuçlara büyük ölçüde eğilimli olduğu konusunda uyarıda bulundu ve genel olarak NurOwn’un onaylanmasını desteklemek için yeterli veri olmadığı yönündeki tutumunu yineledi.
Komitenin oylaması, bu acımasız ve ölümcül hastalığı yönetmeye yardımcı olacak çok az seçeneğe sahip olan ALS topluluğu için üzücü bir sonuç oldu.
Danışma komitesi, mevcut verilerin NurOwn’un ALS’de etkili olduğunu göstermek için yeterli olmadığı yönünde güçlü bir oy kullandı – bu karar FDA tarafından potansiyel bir reddi daha da destekliyor.
BrainStorm’un eş CEO’su Stacy Lindborg, “Komitenin oylaması, bu acımasız ve ölümcül hastalığı yönetmeye yardımcı olacak çok az seçeneğe sahip olan ALS topluluğu için üzücü bir sonuç oldu” dedi.
Lindborg, “Bugün NurOwn için sunulan verilerin toplamının, klinik yanıtı öngören güçlü ve tutarlı biyobelirteç verileriyle desteklenen daha az ilerlemiş hastalığı olanlarda klinik kanıtlarla birlikte onay için ikna edici bir durum sağladığına inanıyoruz” dedi.
Lindborg, toplantı sırasında BrainStorm’un komitenin tüm sorularını yanıtlaması için çok az zaman verildiğini öne sürdü.
“NurOwn verilerini FDA danışma komitesine açıklamak için gerçekten elimizden geleni yaptık. Ne yazık ki, daha fazla zaman ve fırsat tanınmış olsaydı, danışma komitesi üyeleri tarafından yöneltilen birçok soru yeterince ele alınabilirdi” dedi Lindborg.
BİLİMSEL DANIŞMA KURULU TAVSİYELERİ- BRAINSTORM CELL THERAPEUTICS – NUROWN
BrainStorm tedavi rejimi, bir kişinin kendi kök hücrelerinin (otolog olarak adlandırılan) kemik iliğinden alınması ve daha sonra kök hücrelerin yeteneğini artırmayı amaçlayan, büyüme faktörleri adı verilen koruyucu maddeleri yapmak ve salgılamak olan NurOwn adlı bir kimyasalın varlığında vücut dışında büyütülmesini içerir. Kök hücreler daha sonra beyni ve omuriliği (beyin omurilik sıvısı veya BOS olarak adlandırılır, Ing. CSF) bir iğneyle (intratekal veya BT enjeksiyonu olarak adlandırılır) yıkayan sıvıya birden çok aralıklarla enjekte edilir. Umulan, bu kök hücrelerin motor nöron dejenerasyonunun ilerlemesini ve dolayısıyla ALS semptomlarının ilerlemesini yavaşlatabilmesidir.
2016’da, faz 2 klinik deneyi tamamlayan ilk denetimli yayın çıktı.
Faz 2 deneme verileri 48 ALS hastasını (tedavi edilen 36 ve 12 plasebo) içeriyordu ve Aralık 2019’da Neurology dergisinde “MSC-NTF hücrelerinin tek doz transplantasyonu güvenlidir ve erken dönem umut verici etkinlik belirtileri göstermiştir” başlıklı yayınlanmıştır.
2017’de Amerika Birleşik Devletleri’ndeki altı bölgede birden fazla NurOwn dozunu test eden bir faz 3 klinik denemesi başlatıldı. Deneme, çift taraflı kapalı (double blind) olarak yapıldı. Yani ne araştırmacılar ne de katılımcılar aktif tedavi mi yoksa plasebo mu aldıklarını bilmiyorlardı. Birincil degerlendirme, NurOwn’un tekrarlanan intratekal enjeksiyonlarının güvenliğini ve NurOwn’un ALSFRS-R olarak adlandırılan bir ölçek kullanarak ALS’nin ilerlemesini yavaşlatma yeteneğini incelemekti. NurOwn ile tedavi edilen kök hücrelerin amaçlanan biyolojik etkiyi sağlayıp sağlamadığını belirlemek için, nörotrofik faktörler (yüksek seviyeleri hedefleyen) ve nörodejeneratif/nöroinflamatuar faktörler (düşük seviyeleri hedefleyen) Biyobelirteçler BOS sıvısında ölçüldü.
17 Kasım 2020’de, 3. aşama klinik araştırmanın ilk verilerini açıklayan bir basın açıklaması yayınlandı. Deneme, rapor edilen verilerin hiçbirinde, özellikle ALSFRS-R kullanılarak hastalık ilerlemesinin birincil ölçümünde istatistiksel beklentiyi karşılamadı. Yapılan basın açıklamasında, hastalığın erken evrelerindeki bir alt grup için ALS’nin ilerlemesinde klinik olarak anlamlı bir yavaşlama olduğu ancak bu sonuçların da istatistiksel olarak yeterli olmadığı açıklandı. Buna karşılık, NurOwn tedavisinin, plasebo grubuna kıyasla nörotrofik biyobelirteçlerde artış ve nörodejeneratif ve nöroinflamatuar biyobelirteçlerde azalma ile sonuçlandığı ve bu çalışmanın elde etmeyi umduğu şeyle uyumlu olduğu bildirildi. Takip analizi, hastalığın erken donemindeki önceden belirlenmiş alt grubunun ileri analizine ek olarak, bu biyobelirteç sonuçlarının herhangi bir ek bilgiyi ortaya çıkarıp çıkaramayacağını araştıracaktır. Ocak 2021 itibariyle bu öneri, 9 Aralık 2020’de Uluslararası ALS/MND Sempozyumu’nda sunulan ek verilere de dayanmaktadır.
10 Aralık 2021’de NurOwn faz 3 verileri, Muscle & Nerve dergisinde ‘’ Amyotrofik Lateral Sklerozda yüksek seviyelerde nörotrofik faktör salgılamak üzere tesvik edilen Mezenkimal kök hücrelerin randomize, Plasebo Kontrollü Faz 3 Çalışması’’ başlıklı yayınlandı. Tartışmanın başında “Bu Faz 3, plasebo kontrollü, randomize çalışmanın birincil ve ikincil etkililik son noktaları istatistiksel olarak anlamlı değildi, ancak çalışma, çalışma tasarımı ve gelecekteki kliniklerde kullanım için tedavi yanıtının potansiyel biyobelirteçleri hakkında önemli bilgiler sağladı.” İfadesi yer alıyordu.
Kısaca, önceden belirlenmiş analizlerin hiçbiri NurOwn’un plaseboya göre önemli bir faydasını göstermedi. ALS topluluğu arasında bu verilerin ışığında en çok tartışılan karşılaştırma, başlangıçta >35 ALSFRS-R puanı olan önceden belirlenmiş bir alt gruptaki yanıt verenlerin ölçümleri baz alindiginda, 26 kişiden 9’unun NurOwn’da yanıtlayıcı kriterlerini karşıladığını, 32 kisinden 5’inin ise plaseboya yanıt verdiğini göstermiştir. Bu, NurOwn’un yararına doğru eğilim gösterirken, karşılaştırma istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,29) ve yalnızca dört bireylik bir fark olmasi, bunun NurOwn grubunun tedaviye bağlı yaniti mı yoksa placebo grubu ile aynı etkilerin mi olduğunu bilmenin bir yolu olmadığını gösterir. Not olarak, bu önceden belirlenmiş alt grup, burada yayınlanan çalışma protokolünde belirtilmemiş görünmektedir.
Post hoc analizler, NurOwn’un bir miktar etkililiğe sahip olabileceğini gösteren eğilimleri ortaya koymaktadır. Bu çalışmadan öğrenilenleri kullanarak yeni bir takip klinik deneyi önerilmektedir. Bu tür post hoc analizler, özellikle “keşifsel etkinlik son noktalarının test edilmesinde çoklu karşılaştırmalar için hiçbir ayarlama yapılmadığı” durumlarda, genellikle fayda kanıtı olarak değil, daha ileri çalışmalara bilgi vermek için kullanılır. Post hoc analizlerden edinilen bilgiler yanıltıcı olabileceği için, bu yöntem endüstride yaygın olarak kabul edilen bir uygulamadır.
NurOwn, VEGF gibi nörotrofik faktörlerde anlamlı bir artış ve MCP-1 gibi nöroinflamatuar belirteçlerde ise azalma gösterdi, ancak NfL seviyelerini önemli ölçüde değiştirmedi. Bu biyobelirteç sonuçları bize NurOwn’un bir dereceye kadar istenen biyolojik etkiyi elde ettiğini söylüyor. Bu biyobelirteçlerin hiçbiri klinik etkinin göstergesi olarak henüz doğrulanmadı veya kabul edilmedi ve nöronal sağlığın göstergesi olarak daha geniş bir kabule en yakın olan belirteç olan NfL, NurOwn tarafından plaseboya göre önemli ölçüde azalmadı. NfL’deki azalmaya yönelik bir eğilim, başka bir araştırmaya bazı destekleyici katkilar sağlayabilir.
Son olarak, 3. aşama klinik araştırmaya katılan birkaç kişi olumlu deneyimlerini kamuoyuyla paylaştı. Plasebo yerine NurOwn ile tedavi edilen ve hastalığın ilerleme yörüngesinde radikal bir değişiklik yaşayan kişilerin net sayısını gösteren ikna edici nokta verilerinin yokluğunda, herhangi birinin bunun NurOwn’un bir etkisine bağlanıp bağlanamayacağını bilmesi imkansızdır. Üstelik, yayınlanmış bir ikincil sonuc baskisinda, >35 başlangıç ALSFRS-R grubu icinde , >%100 iyileşme gösteren NurOwn kullanan 9 kişiden 7’si ve plasebodaki 5 kişiden 5’i olmak uzere toplam 13 bireye rastlanmistir.
NurOwn’un Genişletilmiş Erişim veya Hastane Muafiyeti programlarındaki herhangi bir deneyime katkısını belirlemek de mümkün değildir, ancak bir kez toplandıktan sonra, bunlardan elde edilen veriler BrainStorm’un gelecekteki herhangi bir deneme için ileriye dönük bir yol belirlemesine yardımcı olmada değerli olabilir.
Öneri
SAC, NurOwn’un ALS’li kişilere herhangi bir fayda sağladığı sonucuna varmak için şu anda yeterli kanıt bulunmadığını önermektedir. Kapsamlı post hoc analizin, NurOwn’un plaseboya göre bir miktar klinik fayda sağlayabileceğini düşündüren olası eğilimleri ortaya çıkardığı göz önüne alındığında, ileriye dönük herhangi bir ilerleme icin bugüne kadar öğrenilenleri kullanan ikinci bir aşama 3 klinik deneyi içermelidir. Çok sayıdaki anekdotsal fayda raporlarıyla ilgili olarak, önemli sayıda bireysel deneyimlerde, NurOwn’un plaseboya göre büyük ölçüde fayda sağladığını gösteren hiçbir nokta verisine rastlanmamıştır.
ALS/MND Dernekleri Uluslararası İttifakı
(International Alliance of ALS/MND Associations)
Ocak 2022
__________________________
* BrainStorm ana sayfasi icin linki tiklayabilirsiniz https://brainstorm-cell.com/
Çeviri: Didem Dengiz Karasu
