Akava Therapeutics, Inc. Amyotrofik Lateral Skleroz Tedavisi için Araştırma Amaçlı Yeni İlaç Başvurusunun FDA Tarafından Onaylandığını Duyurdu
Çeşitli nörodejeneratif hastalıklar ve kanserler için küçük moleküllü terapötikler geliştirmeye odaklanan öncü bir biyofarmasötik şirketi olan Akava Therapeutics, Inc. önemli bir başarıyı kutluyor. 3 Temmuz’da ABD Gıda ve İlaç Dairesi, Akava’nın amiyotrofik lateral skleroz (ALS) tedavisine yönelik Araştırma Amaçlı Yeni İlaç (IND) başvurusunu onayladı. Çalışma, AKV9’un tekli ve çoklu artan dozlarının güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve farmakokinetiğini sağlıklı bireylerde faz 1 aşamasında değerlendirecektir.
Bu önemli dönüm noktası, şirketin ALS ve diğer ilgili nörodejeneratif hastalıklar için tedavi ortamını ilerletme konusundaki kararlılığını pekiştirmektedir. Akava Therapeutics’in kurucusu Dr. Richard Silverman heyecanını şu sözlerle dile getirdi: “FDA’nın AKV9’a verdiği IND onayı, ekibimizin özverisinin ve yaklaşımımızın olağanüstü potansiyelinin bir kanıtıdır. ALS hastaları için çığır açan bir tedavinin geliştirilmesinde bu önemli adımı atmaktan heyecan duyuyoruz. Amacımız nörodejeneratif hastalıklardan etkilenenlerin yaşamlarında anlamlı bir fark yaratmak ve AKV9’un bu yıkıcı hastalığı ele almadaki potansiyel etkisi konusunda heyecanlıyız.
ALS, üst (kortikal) ve alt (spinal) motor nöronların seçici erken dejenerasyonu ve ölümü ile karakterize, yürüme ve nefes alma gibi istemli eylemleri kontrol eden kasların atrofisine yol açan nadir bir nörodejeneratif hastalıktır. Hastalık, kasların ilerleyici felcine ve hayati fonksiyonların kontrolünün kaybına yol açar, tipik olarak tanıdan itibaren 2-5 yıl (ortalama) içinde ölümle sonuçlanır, ancak hastaların %20’si 5 yıldan fazla ve %10’u 10 yıldan fazla yaşar.
ALS oldukça heterojen bir hastalıktır. ALS’nin sporadik formu bilinen bir aile öyküsü olmadan ortaya çıkar ve vakaların yaklaşık %90’ını temsil eder. Ailesel form ise vakaların yaklaşık %10’unu oluşturur. ALS’nin her iki formunda da bulunan ortak bir özellik anormal protein agregasyonudur. Bu ölümcül motor nöron hastalığının ilerlemesini yavaşlatan tedaviler için karşılanmamış kritik bir tıbbi ihtiyaç olmaya devam etmektedir.
Klinik öncesi modellerde, diğer ilaçlardan farklı olarak, AKV9’un protein agregasyonunu inhibe ederek, hücresel bütünlüğü geri kazandırarak ve mitokondri, endoplazmik retikulum, apikal dendritler ve aksonların sağlığını iyileştirerek hastalığın ilerlemesi için kritik olan çoklu hücresel dejenerasyon yolları üzerinde etkili olduğu bulunmuştur.
Akava Therapeutics, Inc. hakkında
Akava Therapeutics (https://akavatx.com), 2019 yılında Dr. Silverman tarafından Northwestern Üniversitesi’ndeki Silverman laboratuvarında keşfedilen klinik öncesi ilaç adaylarının derin boru hattını geliştirmek için bir platform olarak kurulmuştur. Dr. Silverman 47 yıldır, Pfizer tarafından fibromiyalji, nöropatik ağrı, omurilik yaralanması ağrısı ve epilepsi için pazarlanan Lyrica® ilacının icadı da dahil olmak üzere çığır açan araştırmalardan sorumludur. Kendisi aynı zamanda Faz I klinik çalışmasını başarıyla tamamlayan CPP-115’in de mucididir. Merhametli kullanım IND kapsamında, bu ilaç son sekiz yıldır diğer tüm ilaçlara dirençli olan infantil spazmlı bir çocuk tarafından alınmaktadır. Silverman ayrıca epilepsi için Ovid Therapeutics’e lisanslanan ve şu anda klinik deneylerde bulunan OV329’un da mucididir.
Haziran 10, 2022
AKAVA Therapeutics’in deneysel tedavisi AKV9, daha önceki ismiyle NU-9, fareler üzerinde yapılan deneylerde laboratuvar ortamında geliştirilmiş üst motor nöronların sağlığını iyileştirmede amyotrofik lateral skleroz (ALS) için daha önce onaylanmış tedavilere üstünlük gösterdi.
Üst motor nöronlar, istemli hareketi kontrol eden ve ALS’li kişilerde aşamalı olarak ölen iki özelleşmiş sinir hücresinden biridir; diğer tip alt motor nöronlardır.
AKV9’un faydaları, AKV9’dan farklı etki mekanizmalara sahip daha önce onaylanmış tedavilerle karşılaştırıldığında her birinden büyük olduğu kaydedildi.
Araştırmacılar, bu bulguların klinik öncesi umut verici verilerle birlikte, AKV9’u ALS için potansiyel olarak etkili bir tedavi olarak vurguladığını ve standart tedavi ile birleştirildiğinde hastalar için daha da faydalı olabileceğini belirtti.
Bilimsel Raporlar (Scientific Reports ) dergisinde “NU-9, özellikle riluzol veya edaravon ile kombinasyonu halinde hSOD1G93A fare üst motor nöronlarının sağlığını laboratuar ortamında daha etkin olarak iyileştirir” isimli makale yayınlandı.
ALS, beyinden omuriliğe gönüllü hareket sinyalleri taşıyan sinir hücreleri olan üst motor nöronların ve bu sinyalleri omurilikten kaslara gönderen alt motor nöronların ilerleyici ölümüyle oluşur.
Hücre hasarı, tipik olarak, belirli proteinlerin (en yaygın olarak SOD1 ve TDP-43) toksik birikmesi ve kümelenmesi ve motor nöronlardaki mitokondri ve endoplazmik retikulumdaki (ER) problemlerle karakterize edilir. Mitokondri, hücrelerin güç merkezleridir, ER ise protein üretimi, modifikasyonu ve taşınması ile ilgili hücresel bir organeldir.
Araştırmacılar, “Bugüne kadar klinik deneylerdeki bileşiklerin hiçbiri hastalıklı üst motor nöronların (UMN’ler) sağlığını iyileştirmek için test edilmedi” diye yazdı ve ayrıca “UMN (üst motor nöron) sağlığını içeren klinik öncesi tahliller geliştirmeye acil bir ihtiyaç olduğunu belirtti.”
AKV9, daha önce laboratuvarda yetiştirilen hücrelerde SOD1 kümelenmesini azalttığı, düşük toksisiteye sahip olduğu ve kan-beyin bariyerini geçtiği gösterilen bir bileşiktir. Bu oldukça seçici beyin bariyeri, kan dolaşımından hangi maddelerin CNS’ye (merkezi sinir sistemi) erişebileceğini sıkı bir şekilde düzenler ve bu koruyucu bariyeri geçmek, CNS’yi hedefleyen tedaviler için genellikle bir zorluktur.
Northwestern Üniversitesi Feinberg Tıp Fakültesi’nde nöroloji doçenti olan PhD, P. Hande Özdinler ve deneysel ALS tedavisini icat eden ve daha sonra AKAVA’yı kuran Richard B. Silverman tarafından yürütülen ek araştırmalar, ALS’nin fare modellerinde, üst motor nöronların hasarını tersine çevirerek AKV9’un iki farklı motor fonksiyonunu iyileştirdiğini gösterdi.
Bu, ALS modellerinde hastalıklı üst motor nöronların sağlığını iyileştirdiği gösterilen ilk bileşikti. Bu faydalara, bu hücrelerde mitokondri ve ER’nin yapısı ve bütünlüğündeki gelişmeler eşlik etti.
Şimdi, Silverman, Özdinler ve meslektaşları, AKV9’un bir fare modelinde SOD1 ile ilişkili ALS için üst motor nöronların sağlığını iyileştirmede FDA onaylı ALS tedavilerinden – riluzol (Rilutek, Tiglutik, Exservan) ve Radicava dan (edaravone) daha üstün olup olmadığını değerlendiriyor.
Çünkü AKV9 onaylanmış tedavilere göre daha farklı bir etki mekanizmaya sahip, AKV9’u bu tedavilerle birleştirmenin daha fazla fayda sağlayıp sağlamadığını da ayrıca değerlendirmekteler.
Ekip ilk olarak, üst motor nöronlarının kolayca tanımlanabilmeleri, analiz edilebilmeleri ve sayılabilmesi için bir floresan protein ürettiği bir SOD1-ALS fare modeli geliştirdi. Esas olarak hareketten sorumlu beyin bölgesi olan hayvanların motor korteksinin dilimleri laboratuarda büyütüldü ve optimal dozajın ardından CNS’de tespit edilen dozlarda her iki terapi ile tedavi edildi.
Üst motor nöron sağlığı daha sonra, genellikle ALS’de azaltılan sinir liflerinin veya aksonlarının uzunluğu ve dallanması/arborizasyonu yoluyla değerlendirildi.
Sonuçlar, üç tedavinin de UMN’nin aksonal uzunluğunu ve dallanma/arborizasyonunu arttırdığını, ancak bu etkilerin AKV9 ile daha belirgin olduğunu gösterdi. Özellikle, AKV9’un Riluzol veya Radicava ile birleştirilmesi, tek başına herhangi bir ilaçla görülenlerden daha da büyük etkilere yol açtı.
Araştırmacılar, “NU-9’un varlığında, hastalıklı UMN’lerin sadece daha uzun aksonları uzatmakla kalmayıp, aynı zamanda UMN’lerin hedeflerini tanıması ve innerve etmesi için önemli olan bir özellik olan artan dallanma ve ağaçlandırma sergilediklerini” vurguladı.
Özdinler bir basın açıklamasında, ALS’de bir tedavinin etkili olması için “bu ilacın akson büyümesini ve akson sağlığını iyileştirmesi önemlidir. Bu, beyin ve omuriliği birbirine bağlamak ve hastalarda dejenere olan motor nöron devrelerini canlandırmak için çok önemlidir.” dedi.
Şirket şu anda, insan üzerinde ilk klinik deneylerde tedaviyi test etme izni için ABD Gıda ve İlaç İdaresi’ne bir talep göndermek için gereken ek hayvan güvenliği çalışmalarını yürütüyor.
Silverman, “Her şey yolunda giderse, 2023’ün başlarında Faz 1 klinik çalışmasına sağlıklı gönüllülerle başlamayı umuyoruz” dedi.
Bu araştırma onaylanır ve beklenen tarihte yapılırsa, ALS’li kişilerde Faz 2 klinik araştırması 2024’ün başlarında başlayabilir
Çeviri: Didem Dengiz Karasu
