AMYLYX – AMX0035
Giriş
Amylyx Pharmaceuticals Inc., AMX0035 adlı bir kombinasyon ürününü ALS ve diğer nörodejeneratif bozukluklar için potansiyel bir tedavi olarak test etmek amacıyla 2013 yılında kurulmuş bir şirkettir. AMX0035, sodyum fenilbutirat (PB) ve tauroursodeoksikolik asit (TUDCA) adı verilen iki bileşiği birleştiren oral bir ilaçtır.
AMX0035, Kuzeydoğu ALS Konsorsiyumu (Northeast ALS Consortium, NEALS) aracılığıyla Amerika Birleşik Devletleri’ndeki 25 bölgeden toplanan ve 137 katılımcıdan oluşan CENTAUR adlı bir klinik deneyde 2/3 faz olarak test edildi. Deneme randomize, çift kör ve plasebo kontrollü olarak yapıldı ve katılımcılar, 24 haftalık bir süre boyunca AMX0035’in hem güvenliliği hem de hastalığın ilerlemesi üzerindeki potansiyel etkisi açısından değerlendirildi.
Bu klinik araştırma, The ALS Association, ALS Finding a Cure ve Northeast ALS Consortium (NEALS) dahil olmak üzere ALS/MND alanındaki birçok önemli kuruluşlardan mali destek aldı.
Denemenin sonuçları burada New England Journal of Medicine’de yayınlandı.
Bir basın açıklaması yayının temel bulgularını şu şekilde özetledi:
- Hastalar, plaseboya kıyasla AMX0035’te işlevlerini daha uzun süre korudu; çalışma, Revize ALS Fonksiyonel Derecelendirme Ölçeğine (ALSFRS-R) göre birincil sonuç olan farkı yakaladı.
- AMX0035, onaylanmış bir tedavi olan Edaravon’dan bu yana, ALS’li kişilerde (bu önceden belirlenmiş birincil sonuç üzerinde) istatistiksel olarak anlamlı faydayı gösteren ilk araştırma tedavisidir.
- AMX0035, kas gücü, solunum ve hastaneye yatış ölçümleri dahil olmak üzere ikincil sonuçlar üzerinde de sayısal faydalar göstermiştir.
- Tedavi hem AMX0035 hem de plasebo gruplarında kaydedilen benzer advers olay oranlarıyla genellikle iyi tolere edildi.
Yayın ayrıca, Riluzol ve Edaravon kullanımının sağladığı etkilere ek olarak tedavinin katkı sağladığını belirtiyor, ancak bu katkı değerinin daha iyi anlaşılması, daha ileri aşamadaki çalışmalarla sağlanabilir. Tedavi makul ölçüde güvenli ve tolere edilebilir olarak kabul edilirken, yayın ayrıca erken gastrointestinal yan etkilerin dikkate değer olduğunu ve gelecekteki kullanımlarda izlenmesi gerekeceğini de özetlemektedir.
Deneme hakkında yorum yapan bir akademik başyazı da burada mevcuttur. Yazı, verileri yorumlamak için ihtiyatlı bir yaklaşımın gerekliliğini tavsiye ederken, sonuçların bir o kadar da umut verici olduğunu vurguluyor. Editörün ana noktaları aşağıdaki gibidir:
• İyi tasarlanmış, çoklu-merkezli deneme, ” heyecan verici ön veriler “
• Denemenin, daha hızlı ilerleyen hastalığı olan bireyler için zenginleştirilmesi ALS/MND ile yaşayan daha geniş insan popülasyonu için yorumlamayı zorlaştırdı
• İkincil sonuç ölçütleri, ALSFRS-R üzerindeki etkisiyle ikna edici bir şekilde uyumlu değildi.
• 3. doğrulama fazına daha geniş uygunluk kriterleri ile devam etmesi öneriliyor
Denemedeki tüm katılımcılara (aktif ilaç ve plasebo), AMX0035 alacakları ve bu sefer açık etiketli olacak bir ilave bir tedavi çalışmasına kaydolma seçeneği de sağlandı. Bu ilave çalışmadan elde edilen veriler, Muscle & Nerve dergisinde Ekim 2020’de yayınlandı ve başlangıçta AMX0035 ile tedavi edilen bireylerin, orijinal olarak plaseboda olanlara göre ortalama 6,5 ay daha uzun yaşadıklarını gösterdi. Bu hayatta kalma çalışması, genel verileri güçlendirmektedir. Bununla birlikte, ek sağkalım verilerinin Amylyx için sonraki adımları nasıl etkileyeceği veya doğrulayıcı bir klinik araştırmanın garanti edilip edilmediğine ilişkin uzman fikir birliği şu anda bilinmemektedir.
9 Mart 2021’de Amylyx, resmi onay için Health Canada’ya başvurma ve Canadian ALS Research Network (CALS) ile iş birliği içinde erken erişim seçeneklerini keşfetme niyetini belirten bir bildiri yayınladı. 14 Haziran 2021’de Amylyx, Health Canada’ya başvurduklarını açıkladı. Diğer bölgeler için planlar henüz iletilmedi, ancak SAC, bilgiler elde edildikçe bu belgeyi buna göre güncelleyecektir.
14 Nisan 2021’de Amylyx, 2021 yılı sonuna kadar European Medicines Agency (Avrupa İlaç Ajansı, EMA) AMX0035 için bir Pazarlama Yetkilendirme Başvurusu gönderme niyetini ortaya koyan küresel bir düzenleyici güncelleme yayınladı. Ek plasebo kontrollü verilerle Amylyx, 2021 yılının 3. çeyreğinde Avrupa ve Amerika Birleşik Devletleri’nde bir Faz 3 klinik deneyi başlatacak.
12 Mayıs 2021’de Amylyx, PHOENIX adlı 48 haftalık, randomize, plasebo kontrollü Faz 3 klinik denemesini duyurdu. TRICALS (Avrupa) ve NEALS (ABD) arasındaki ilk ortak girişimde 55 sitede 600 katılımcının kaydedilmesi bekleniyor. Birincil sonuç ölçütü, Combined Assesssment of Function and Survival (Fonksiyon ve Hayatta Kalmanın Kombine Değerlendirmesi, CAFS) olarak da bilinen ALSFRS-R puanı ve hayatta kalmanın ortak bir değerlendirmesi olacaktır. İkincil sonuç ölçütleri hem klinikte hem de uzaktan ölçülen yavaş hayati kapasitenin yanı sıra hasta tarafından bildirilen sonuç ve diğer bilgileri de içerecektir. 4 Kasım 2021’de Amylyx, PHOENIX denemesinde doz verilen ilk katılımcıları duyurdu.
2 Kasım 2021’de Amylyx, AMX0035 için FDA’ya Yeni İlaç Başvurusu (NDA) sunduğunu ve 29 Aralık’ta öncelikli inceleme için kabul edildiğini duyurdu. 4 Ocak 2022’de Amylyx’in Avrupa İlaç Ajansı’na (EMA) Pazarlama Yetkilendirme Başvurusu sunduğu açıklandı.
Ek bilgi
TUDCA klinik deneyi
AMX0035’teki bileşiklerden biri olan TUDCA, TRICALS girişimi tarafından desteklenen Avrupa’daki 9 tesiste 440 katılımcıyla tek başına bir faz 3 klinik denemesindedir. Bu denemede, TUDCA günde iki kez oral dozlama ile 18 ay boyunca test edilecektir. TUDCA’nın 54 hafta boyunca hastalık ilerlemesini olumlu yönde etkileyebileceğini öne süren küçük bir faz 2 İtalyan klinik araştırması 2016’da burada yayınlandı.
Sodyum fenilbutirat klinik deneyi
Sodyum fenilbütirat, NEALS konsorsiyumu tarafından küçük bir klinik deneyde değerlendirildi ve 2009’da burada yayınlandı. Güvenli ve tolere edilebilir olarak kabul edildi, ancak hastalığın ilerlemesi üzerindeki bir etkiyi belirlemek için tasarlanmamıştı.
Her iki bileşik de klinik öncesi hayvan modellerinde hastalık seyrini değiştirmede bir miktar başarı göstermiştir.
Kendi kendine tedavi ile ilgili önlemler
Sodyum fenilbutirat, bazı ülkelerde üre döngüsü bozukluklarını tedavi etmek için onaylanmıştır ve reçeteyle temini mümkündür. TUDCA, birçok formda ve çeşitli takviyelerin bir parçası olarak piyasada yaygın olarak bulunur. Bunları ayrı ayrı almanın AMX0035 ile aynı etkiye sahip olup olmayacağı veya etkiyi artıran kombinasyon olup olmadığı bilinmemektedir. Ayrıca, piyasadaki TUDCA ve sodyum fenilbutirat kaynaklarının herhangi birinin saflığının veya aktif bileşik seviyesinin ne olacağı bilinmemektedir.
Öneri
Bilimsel Danışma Kurulu (Scientific Advisory Committee, SAC), Birlik (The International Alliance of ALS/MND Associations) bunu, iyi tasarlanmış bir klinik deneyde emsallerle gözden geçirilen ve elde edilen umut verici bir dizi sonuç olarak değerlendirilmesini tavsiye eder, ancak aynı zamanda AMX0035’in ALS/MND’deki etkisi hakkında öğrenilmesi gereken daha çok şey var. Deneme yazarları, bu bulguların “daha uzun ve daha büyük denemelerde” doğrulanması gerektiğini vurguluyor ve SAC, ALS/MD ile yaşayan insanlar için güvenli ve etkili tedavilere acil ihtiyaç duyulduğu için kritik bilimsel titizliği empatiyle dengeleyen bir yaklaşımı teşvik ediyor.
SAC, üye kuruluşları, ülkeleri veya bölgelerinde herhangi bir plan olup olmadığını öğrenmek için doğrudan şirkete ulaşmaya teşvik eder. SAC, Amylyx için atılacak sonraki adımlar hakkında bilgi edindikçe Birliği (The International Alliance of ALS/MND Associations) bilgilendirmeye devam edecektir.
Kendi kendine tedavi rejimleriyle ilgili olarak, SAC, bireyleri öncelikle ALS doktorlarıyla konuşmalarını şiddetle tavsiye eder. Bu umut verici sonuçlar, yalnızca AMX0035’te test edilen konsantrasyonlarda ve saflıkta bileşik PB ve TUDCA ile ilgilidir.
ALS/MND Dernekleri Uluslararası Birliği
Ocak 2022
* SAC Üyeleri Dr. Kuldip Dave (Eylül 2020) ve Dr. Caroline Ingre (Nisan 2021) bu notun hazırlanmasından mazur görülmüşlerdir.
Çeviri: Didem Dengiz Karasu
İlk kez, bir bileşik, amiyotrofik lateral skleroz (ALS) hastalıklı fare modellerinin beyninde, hastalıklı üst motor nöronları (beyinden omuriliğe gönüllü hareket sinyalleri taşıyan sinir hücreleri) iyileştirmeyi başardı.
Bu sonuçlar, geniş bir ALS hastaları yelpazesine ve üst motor nöron dejenerasyonu olan diğer hastalıklara yardımcı olabilecek NU-9 adı verilen bu bileşiğin daha da geliştirilmesi için yeni araştırmaların yapılması fikrini desteklemektedir. ” Mitokondri ve ER stabilitesinin iyileştirilmesi, mSOD1 toksisitesi ve TDP-43 patolojisi nedeniyle oluşan üst motor nöron dejenerasyonunu ortadan kaldırmaya yardımcı olur ” çalışması Clinical and Translational Medicine dergisinde yayınlandı.
ALS, beyinden omuriliğe mesajlar gönderen beyindeki hareketi başlatan sinir hücreleri olan üst motor nöronlar ve omurilikten kaslara sinyaller gönderen alt motor nöronların ölümü ile karakterize bir hastalıktır.
ALS vakalarının çoğu, motor nöronlarda hastalığa neden olan iki proteinden (SOD1 ve TDP-43) birinin birikmesi ve kümelenmesinden kaynaklanır.
Bunlar, nadiren örtüşen iki farklı hastalık mekanizmasını içerir. Bu nedenle, bu iki farklı mekanizmanın neden olduğu hastalıklı üst motor nöronların sağlığını iyileştiren tedaviler geliştirmek, geniş bir ALS hasta yelpazesine yardımcı olabilir.
NU-9, hücre bazlı testlerde SOD1 kümelenmesini azaltan, düşük toksisiteye sahip olan ve bazı maddelerin beyne girmesine izin veren ancak diğerlerini engelleyen seçici bir zar olan kan-beyin bariyerini geçebilen bir bileşiktir.
Northwestern Üniversitesi’ndeki araştırmacılar şimdi, NU-9’un ALS fare modellerinde SOD1 ve TDP-43 toksisitesi nedeniyle dejenere olan üst motor nöronların sağlığını iyileştirebildiğini gösterdi.
Araştırmacı Hande Özdinler, bir basın bülteninde “Üst motor nöronlar, hareketin başlatılmasından ve
modülasyonundan sorumlu olan ve ALS de erken dönemde dejenerasyonu sonucunda hastalığa neden olduğunun bilinmesine rağmen, şimdiye kadar bu hücreleri iyileştirmek için herhangi bir tedavi seçeneği olmamıştır. Hastalanan üst motor nöronların sağlığını iyileştiren ilk bileşiği belirledik.” dedi.
İlk olarak ekip, biri insan SOD1’in mutasyona uğramış bir versiyonunu (hSOD-G93A) ve diğeri TDP-43’ün bir varyantını (TDP-43-A315T) taşıyan iki ALS fare modeli üzerinde çalışmalara başladı.
Her iki fare modelinde de üst motor nöronlarda ilerleyici kayıp gelişmişti ve ALS hastalarından alınan ölüm sonrası doku örneklerinde görüldüğü gibi hücresel düzeyde benzer kusurlar sergiledi. Bu kusurlar, mitokondriye, hücreler içindeki enerji üreten yapılara ve protein sentez bölgesi olan Endoplazmik retikuluma verilen hasarı içeriyordu.
Daha sonra, NU-9, farelerin üst motor nöron hücresel kusurlarına bağlı olarak semptomlar göstermeye başladığı doğumdan 60 gün sonra başlayarak hSOD1-G93A farelerine (ve sağlıklı kontrol farelerine) günlük olarak verildi. NU-9 tedavisi, hastalıklı üst motor nöronların mitokondri ve endoplazmik retikulumunun yapısında ve bütünlüğünde önemli gelişmelere yol açtı.
hSOD-G93A farelerinin nöronlarındaki toplam mitokondri sayısı, NU-9 tedavisinden sonra, tedavi edilmemiş kontrollerle karşılaştırıldığında, sağlıklı farelerdeki bir düzeye kadar önemli ölçüde arttı. Ayrıca, NU-9 tedavisi, bu farelerin üst motor nöronlarındaki sağlıklı mitokondri yüzdesini önemli ölçüde arttırdı.
Normal fareler yanlış katlanmış SOD1 göstermezken, hSOD1-G93A farelerinin üst motor nöronları yüksek düzeyde yanlış katlanmış SOD1’e sahipti. Buna karşılık, NU-9 tedavisi, özellikle hastalıklı motor nöronlarda yanlış katlanmış SOD1 düzeylerini önemli ölçüde azalttı.
Çoğu tedavi edilmemiş hSOD1-G93A üst motor nöronları, uygun işlevin anahtarı olan sinir hücrelerinin dal benzeri uzantıları olan hasarlı ve parçalanan dendritleri gösterir. NU-9 tedavisi, doza bağlı bir şekilde hSOD-1G93A farelerinde dendritlerin bütünlüğünü önemli ölçüde iyileştirdi.
NU-9 tedavisi ayrıca, tedavi edilmemiş hSOD-1G93A farelerine kıyasla sayıları önemli ölçüde daha yüksek olan dış beyin tabakası olan motor korteksteki üst motor nöronların kaybını da önledi. Önemli olarak, 60 gün NU-9 ile tedavi edilen bu farelerin motor korteksinde bulunan ortalama üst motor nöron sayısı, sağlıklı farelerde görülenlerle neredeyse karşılaştırılabilirdi.
Ekip daha sonra dikkatlerini TDP-43 patolojisi olan farelere çevirdi. SOD1 mutant fareleri gibi, NU-9 ile tedavi edilen TDP-43-A315T fareleri, üst motor nöronların hem mitokondrilerinde hem de endoplazmik retikulumunda gelişmeler gösterdi.
Özellikle, TDP-43A-315T farelerinde NU-9 tedavisinden sonra mitokondri sayısı, sağlıklı farelerinkiyle karşılaştırılabilir hale geldi ve ortalama sağlıklı mitokondri yüzdesi, hastalıklı motor nöronlarla karşılaştırıldığında %87 oranında önemli ölçüde arttı.
Ayrıca, NU-9 ile tedavi edilen TDP-43-A315T farelerinin motor korteksindeki ortalama üst motor nöron sayısı, tedavi edilmeyen mutant farelere kıyasla, sağlıklı farelerinkiyle karşılaştırılabilir seviyelere önemli ölçüde arttı.
Hem SOD1 hem de TDP-43 patolojisi alt motor nöronları etkilediğinden, ekip mutant farelerin alt omuriliklerini araştırdı. TDP-43-A315T farelerinde alt motor nöronlarında büyük bir kayıp olmazken, hSOD1-G93A farelerinde bu nöronların sayısında bir azalma oldu.
Bununla birlikte, NU-9 tedavisi, bu hayvanlarda devam eden alt motor nöron dejenerasyonunu ortadan kaldırmak için yeterli değildi, “NU-9’un UMN’ler [üst motor nöronlar] için seçici olduğu nöroprotektif etkilerini ortaya koyduğu anlaşılıyordu.
Son olarak, NU-9 tedavisinin etkisini ölçmek için motor fonksiyon testleri yapıldı. Hastalıklı hSOD1-G93A ve TDP-43A-315T fareleri, hastalık ilerledikçe mutant farelerin teli tutup tutamadığı asılı tel testinde sağlıklı hayvanlardan daha kötü performans gösterirken, NU-9 tedavisinden sonra performansları sağlıklı farelerle karşılaştırılabilir hale geldi.NU-9 tedavisi, hSOD1-G93A hayvanlarında dönen bir çubuk üzerindeki dayanıklılığı ölçen rotarod testini önemli ölçüde iyileştirmedi, ancak bunu TDP-43A-315T farelerinde yaptı.
Araştırmacılar, “Bulgularımız, hastalıklı UMN’lerin sağlığını iyileştiren ve gelecekteki mekanizma odaklı ve hücre bazlı ilaç keşif çalışmalarının temelini oluşturan ilk bileşiğin tanımlanmasını işaret ediyor” dedi.
Ekip, insanlarda klinik deneylere başlamadan önce, potansiyel ilacın daha ayrıntılı toksikolojisine ve özelliklerine odaklanacağını söylediler.
Özdinler, “Beyin nöronlarının sağlığının iyileştirilmesi ALS ve diğer motor nöron hastalıkları için önemlidir” diye ekledi.
Bu çalışmanın sonuçları ne anlama geliyor? Laboratuvar ortamında, fareler üzerinde yapılan bu çalışmada NU-9 adlı kimyasal maddenin yapay olarak ALS hastalığı oluşturulmuş farelerde üst motor nöronlarda hastalığa neden olan Sod1 ve tdp43 kümelenmelerini azalttığı bildirilmiş. Bu verilere dayanarak insanlarda aynı etkiyi oluşturup oluşturmayacağını anlamak için Faz1 klinik çalışma başlatılabilir.
Nu-9 bileşiği önemli bir kilometre taşı olarak görünüyor. Ancak bu çalışmanın ALS hastası insanlarda yapılması, faz çalışmalarından geçmesi ve FDA tarafından onaylanması için daha fazla zaman ve araştırma fonuna ihtiyaç var. Hande Özdinler ve Richard Silverman‘ı ve ekibini tebrik ederiz.
Dr. Alper Kaya
